SAPPHO-studien: en enarmad, fas II-studie av sekventiell terapi med kurativ avsikt i de Novo HER2+ metastaserad bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat inoperabelt lokalt avancerat eller metastaserande invasivt bröstkarcinom. Patienter måste ha bröstkarcinom i stadium IV vid diagnos (d.v.s. de novo metastaserande) med otvetydiga bevis på metastaser vid bildbehandling.
• Diagnos av HER2-positivt invasivt bröstkarcinom och 3+ genom immunhistokemi på både bröstbiopsier och metastaserande biopsier, enligt definitionen av nuvarande American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists (ASCO/CAP) riktlinjer. HER2-status måste fastställas vid ett Clinical Laboratory Improvements Amendments (CLIA)-certifierat eller International Organization for Standardization (ISO)-ackrediterat laboratorium (central testning krävs inte). Patienter med HER2 1+ eller 2+ sjukdom som är HER2 FISH positiv är inte berättigade att registreras.
• Ingen tidigare systemisk behandling för invasiv bröstcancer, förutom första linjens trastuzumab/pertuzumab/taxan (THP) inom 6 veckor från behandlingsstart. Tidigare endokrin behandling för icke-invasiv bröstkarcinom eller icke-cancerösa lesioner är tillåten om den har avslutats minst 5 år före studiestart.
• Ålder ≥18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av trastuzumab, pertuzumab, paklitaxel, trastuzumab deruxtecan, T-DM1 och tucatinib hos deltagare <18 år, utesluts barn från denna studie, men kommer att vara kvalificerade för framtida pediatrisk behandling. prövningar.
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0-1
• Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %, bedömd med ekokardiogram (ECHO) eller multipel-gated acquisition scan (MUGA) dokumenterad inom 12 veckor före första dosen av studiebehandlingen, eller inom 12 veckor före start av THP för patienter som startar metastaserande behandling innan studiestart.

• Deltagare måste uppfylla följande organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan inom 28 dagar före registrering:

  • Hgb ≥9,0 g/dL
  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 000 /mm3
  • Blodplättar ≥100 000/mm3
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (institutionellt) eller direkt bilirubin inom normala gränser hos patienter med Gilberts syndrom i anamnesen.
  • AST och ALAT ≤ 2,5 x ULN (institutionell) eller ≤ 5 x ULN för deltagare med dokumenterade levermetastaser
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN (institutionell) ELLER beräknad GFR ≥60mL/min

• Deltagare med samtidig infektion med humant immunbristvirus (HIV) är berättigade förutsatt att följande kriterier är uppfyllda:

  • CD4+ T-cell (CD4+) räknar > 350 celler/uL
  • Ingen historia av AIDS-definierande opportunistisk infektion inom 12 månader före inskrivningen
  • Alla läkemedel som används i en ART-regim får inte ha någon känd interaktion med de medel som används i studiebehandlingsregimen.

• Deltagare med aktiv eller kronisk hepatit B eller C är berättigade förutsatt att de uppfyller leverfunktionskriterierna som beskrivs i 3.1.7 och inte tar ett läkemedel med ett känt leverfunktionskriterie som beskrivs i 3.1.7 och inte tar ett läkemedel med en känd interaktion med de medel som används i studiens behandlingsregimen. Följande vägledning gäller:

  • Patienter med kronisk HBV-infektion med aktiv sjukdom som uppfyller FDA-kriterierna för anti-HBV-terapi bör ha en suppressiv antiviral terapi innan cancerbehandling påbörjas.
  • patienter med HCV-infektion i anamnesen bör ha fullföljt kurativ antiviral behandling. HCV-virusmängden måste vara under kvantifieringsgränsen.
  • patienter som är HCV Ab-positiva men HCV RNA-negativa på grund av tidigare behandling eller naturlig upplösning är berättigade.

• Deltagare med hjärnmetastaser identifierade vid diagnos eller vid tidpunkten för screening är berättigade om följande kriterier är uppfyllda:

  • Kända, obehandlade hjärnmetastaser måste genomgå definitiv lokal terapi - som bestäms av behandlande läkare - innan studiestart.

  • Behandlade hjärnmetastaser måste vara kliniskt stabila sedan behandlingen. Återställande av hjärn-MRT krävs inte för att bedöma lämplighet om lokal terapi gavs inom 28 dagar från den första dosen av studiebehandlingen. Patienter är berättigade om tiden från lokal terapi och första dos av studiebehandling är:

    • 7 dagar för stereotaktisk strålkirurgi (SRS);
    • 14 dagar för strålbehandling av hela hjärnan (WBRT);
    • 28 dagar för kirurgisk resektion.
  • Patienter som redan har påbörjat THP innan studiestarten och som har hjärnmetastaser upptäckt vid screening MRT är berättigade efter avslutad definitiv lokal terapi - enligt bestämt av behandlande läkare. Systemisk behandling kan avbrytas enligt bestämt av den behandlande läkaren och efter diskussion med sponsorutredaren.
• Deltagare med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är berättigade (dvs. adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, icke-melanom hudkarcinom, lokaliserat prostatacancer, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmodercancer).
• Denna studie involverar medel som har kända genotoxiska, mutagena och teratogena effekter. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också acceptera att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 7 månader efter avslutad studieterapi.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha fått ett negativt graviditetstest inom 14 dagar efter registreringen. Fertilitet definieras som: de som inte har steriliserats kirurgiskt och/eller har haft menstruation under de senaste 12 månaderna eller som har varit på äggstockssuppression under det senaste året.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke som indikerar medvetenhet om undersökningens karaktär och riskerna med denna studie
• Vilja och förmåga att följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra studieprocedurer.

Exklusions kriterier:

• Tidigare historia av invasivt bröstkarcinom
• Behandling med andra undersökningsmedel för detta tillstånd.
• Större kirurgiska ingrepp (exklusive placering av vaskulär åtkomst) eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar efter studiestart eller ett förväntat behov av större operation under studien.
• Extrakraniell palliativ strålbehandling inom 7 dagar före inskrivning.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som trastuzumab, pertuzumab, paklitaxel, trastuzumab deruxtekan, trastuzumab emtansin, tucatinib.
• Deltagare med en medicinsk historia av hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning eller symtomatisk CHF (NYHA klass II till IV).

• Ämnen får inte ha något av följande:

  • Eventuell obehandlad hjärnskada vid screening-MRT, såvida den inte godkänts av sponsorutredaren
  • Pågående användning av systemiska kortikosteroider för kontroll av symtom på hjärnmetastaser vid en total daglig dos på >2 mg dexametason (eller motsvarande).
  • Känd eller samtidig leptomeningeal sjukdom vid screening MRT
  • Dåligt kontrollerade (>1/vecka) generaliserade eller komplexa partiella anfall
• Arytmi i anamnesen (multifokala prematura ventrikulära sammandragningar, bigeminy, trigeminy, ventrikulär takykardi), som är symptomatisk eller kräver behandling (CTCAE grad 3), symtomatisk eller okontrollerad förmaksflimmer trots behandling eller asymtomatisk ihållande ventrikulär takykardi. Deltagare med förmaksflimmer kontrollerat av medicin eller arytmier kontrollerade av pacemakers kan tillåtas efter diskussion med sponsor-utredaren.
• Anamnes med (icke-infektiös) ILD/pneumonit som krävde steroider, har aktuell ILD/pneumonit eller där misstänkt ILD/pneumonit inte kan uteslutas genom bildtagning vid screening.

• Historik om annan lungsjukdom, såsom:

  • Lungspecifika interkurrenta kliniskt signifikanta sjukdomar inklusive, men inte begränsat till, alla underliggande lungsjukdomar (t.ex. lungemboli inom 3 månader efter anmälan till studien, svår astma, svår kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), restriktiv lungsjukdom, pleural effusion etc. ).
  • Alla autoimmuna, bindvävs- eller inflammatoriska störningar (t.ex. reumatoid artrit, Sjögrens, sarkoidos, etc.) där det finns dokumenterat, eller en misstanke om lungpåverkan vid tidpunkten för screening.
  • Tidigare pneumonektomi.
• Aktiv eller okontrollerad kliniskt allvarlig infektion
• Har oförmåga att svälja piller eller betydande gastrointestinala sjukdomar som skulle förhindra adekvat oral absorption av mediciner
• Har pågående ≥ grad 2 diarré av någon etiologi
• Deltagare som får mediciner eller substanser som hämmar eller inducerar CYP2C8 och/eller CYP3A4 är inte berättigade. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie på grund av risken för teratogena eller abortframkallande effekter av studieläkemedel. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med studieläkemedel, bör amning avbrytas före inskrivning.