Die SAPPHO-Studie: Eine einarmige Phase-II-Studie zur sequentiellen Therapie mit heilender Absicht bei de Novo HER2+ metastasiertem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Teilnehmer müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes inoperables, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes invasives Brustkarzinom haben. Die Patientinnen müssen zum Zeitpunkt der Diagnose ein Brustkarzinom im Stadium IV haben (d. h. De-novo-Metastasen) und in der Bildgebung einen eindeutigen Nachweis einer Metastasierung aufweisen.
• Diagnose von HER2-positivem invasivem Brustkarzinom und 3+ durch Immunhistochemie an Brust- und Metastasenbiopsien, wie in den aktuellen Richtlinien der American Society of Clinical Oncology – College of American Pathologists (ASCO/CAP) definiert. Der HER2-Status muss in einem durch Clinical Laboratory Improvements Amendments (CLIA) zertifizierten oder von der International Organization for Standardization (ISO) akkreditierten Labor bestimmt werden (zentrale Tests sind nicht erforderlich). Patienten mit HER2 1+- oder 2+-Erkrankung, die HER2 FISH-positiv ist, sind von der Teilnahme ausgeschlossen.
• Keine vorherige systemische Therapie bei invasivem Brustkrebs, abgesehen von der Erstlinientherapie mit Trastuzumab/Pertuzumab/Taxan (THP) innerhalb von 6 Wochen nach Behandlungsbeginn. Eine vorherige endokrine Therapie bei nicht-invasivem Brustkarzinom oder nicht krebsartigen Läsionen ist zulässig, wenn diese mindestens 5 Jahre vor Studienbeginn abgeschlossen wurde.
• Alter ≥18 Jahre. Da derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen zur Anwendung von Trastuzumab, Pertuzumab, Paclitaxel, Trastuzumab Deruxtecan, T-DM1 und Tucatinib bei Teilnehmern unter 18 Jahren vorliegen, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Untersuchungen in Frage Versuche.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, bestimmt durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multiple-Gated-Acquisition-Scan (MUGA), dokumentiert innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder innerhalb von 12 Wochen vor Beginn der THP bei Patienten, die damit beginnen Metastasentherapie vor Studienbeginn.

• Die Teilnehmer müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung die folgenden Organ- und Markfunktionen wie unten definiert erfüllen:

  • Hgb ≥9,0 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000 /mm3
  • Blutplättchen ≥100.000/mm3
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (institutionell) oder direktes Bilirubin innerhalb normaler Grenzen bei Patienten mit Gilbert-Syndrom in der Vorgeschichte.
  • AST und ALT ≤ 2,5 x ULN (institutionell) oder ≤ 5 x ULN für Teilnehmer mit dokumentierten Lebermetastasen
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN (institutionell) ODER berechnete GFR ≥60 ml/min

• Teilnehmer mit gleichzeitiger Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) sind teilnahmeberechtigt, sofern die folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • CD4+-T-Zellen (CD4+) zählen > 350 Zellen/µL
  • Keine Vorgeschichte einer AIDS-definierenden opportunistischen Infektion innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung
  • Alle im Rahmen einer ART-Therapie verwendeten Medikamente dürfen keine bekannten Wechselwirkungen mit den im Studienbehandlungsschema verwendeten Wirkstoffen aufweisen.

• Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit aktiver oder chronischer Hepatitis B oder C, sofern sie die in 3.1.7 beschriebenen Leberfunktionskriterien erfüllen und Sie nehmen kein Medikament mit bekannten Leberfunktionskriterien ein, die in 3.1.7 beschrieben sind und Sie nehmen kein Medikament ein, bei dem eine Wechselwirkung mit den im Studienbehandlungsschema verwendeten Wirkstoffen bekannt ist. Es gelten folgende Hinweise:

  • Patienten mit chronischer HBV-Infektion und aktiver Erkrankung, die die FDA-Kriterien für eine Anti-HBV-Therapie erfüllen, sollten vor Beginn der Krebstherapie eine unterdrückende antivirale Therapie erhalten.
  • Patienten mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte sollten eine kurative antivirale Behandlung abgeschlossen haben. Die HCV-Viruslast muss unter der Bestimmungsgrenze liegen.
  • Patienten, die HCV-Ab-positiv, aber aufgrund einer vorherigen Behandlung oder einer natürlichen Heilung HCV-RNA-negativ sind, sind berechtigt.

• Teilnehmer mit Hirnmetastasen, die bei der Diagnose oder zum Zeitpunkt des Screenings festgestellt wurden, sind teilnahmeberechtigt, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • Bekannte, unbehandelte Hirnmetastasen müssen vor Studienbeginn einer definitiven lokalen Therapie unterzogen werden, die vom behandelnden Arzt festgelegt wird.

  • Behandelte Hirnmetastasen müssen seit der Behandlung klinisch stabil sein. Eine Restaging-MRT des Gehirns ist für die Eignung nicht erforderlich, wenn die lokale Therapie innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung verabreicht wurde. Patienten sind teilnahmeberechtigt, wenn die Zeit zwischen der lokalen Therapie und der ersten Dosis der Studienbehandlung beträgt:

    • 7 Tage für stereotaktische Radiochirurgie (SRS);
    • 14 Tage für die Ganzhirn-Strahlentherapie (WBRT);
    • 28 Tage für die chirurgische Resektion.
  • Patienten, die bereits vor Studienbeginn mit der THP begonnen haben und bei denen im Screening-MRT Hirnmetastasen festgestellt wurden, sind nach Abschluss der endgültigen lokalen Therapie – wie vom behandelnden Arzt festgelegt – teilnahmeberechtigt. Die systemische Behandlung kann je nach Entscheidung des behandelnden Arztes und nach Rücksprache mit dem Sponsor-Ermittler unterbrochen werden.
• Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas zu beeinträchtigen (d. h. ausreichend behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Nicht-Melanom-Hautkarzinom, lokalisiert). Prostatakrebs, duktales Karzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I).
• Diese Studie umfasst Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie genotoxische, mutagene und teratogene Wirkungen haben. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder eingeschrieben werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 7 Monate nach Abschluss der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Als gebärfähig gelten Personen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden und/oder in den letzten 12 Monaten eine Menstruationsperiode hatten oder im vergangenen Jahr eine Eierstocksuppression erhalten haben.
• Fähigkeit zum Verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen, die das Bewusstsein für den Untersuchungscharakter und die Risiken dieser Studie zum Ausdruck bringt
• Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte eines invasiven Brustkrebses
• Behandlung mit anderen Prüfpräparaten für diese Erkrankung.
• Größerer chirurgischer Eingriff (ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangs) oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen nach Studienbeginn oder voraussichtlicher Bedarf an größeren chirurgischen Eingriffen während der Studie.
• Extrakranielle palliative Strahlentherapie innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Trastuzumab, Pertuzumab, Paclitaxel, Trastuzumab Deruxtecan, Trastuzumab Emtansin, Tucatinib zurückzuführen sind.
• Teilnehmer mit einer medizinischen Vorgeschichte von Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder symptomatischer CHF (NYHA-Klasse II bis IV).

• Die Probanden dürfen Folgendes nicht aufweisen:

  • Jede unbehandelte Hirnläsion im Screening-MRT, sofern nicht vom Sponsor-Ermittler genehmigt
  • Laufende Anwendung systemischer Kortikosteroide zur Kontrolle der Symptome von Hirnmetastasen in einer täglichen Gesamtdosis von >2 mg Dexamethason (oder Äquivalent).
  • Bekannte oder gleichzeitig bestehende leptomeningeale Erkrankung im Screening-MRT
  • Schlecht kontrollierte (>1/Woche) generalisierte oder komplexe partielle Anfälle
• Vorgeschichte von Arrhythmien (multifokale vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen, Bigeminie, Trigeminie, ventrikuläre Tachykardie), die symptomatisch sind oder eine Behandlung erfordern (CTCAE Grad 3), symptomatischem oder unkontrolliertem Vorhofflimmern trotz Behandlung oder asymptomatischer anhaltender ventrikulärer Tachykardie. Teilnehmer mit medikamentös kontrolliertem Vorhofflimmern oder durch Herzschrittmacher kontrollierten Herzrhythmusstörungen können nach Rücksprache mit dem Sponsor-Untersucher zugelassen werden.
• Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) ILD/Pneumonitis, die Steroide erforderte, eine aktuelle ILD/Pneumonitis hat oder bei der der Verdacht auf ILD/Pneumonitis durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann.

• Vorgeschichte anderer Lungenerkrankungen, wie zum Beispiel:

  • Lungenspezifische, interkurrente, klinisch bedeutsame Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, jede zugrunde liegende Lungenerkrankung (z. B. Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten nach Studieneinschluss, schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), restriktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss usw. ).
  • Alle Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündlichen Erkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, Sjögren-Krankheit, Sarkoidose usw.), sofern dokumentiert oder zum Zeitpunkt des Screenings ein Verdacht auf eine Lungenbeteiligung besteht.
  • Vorherige Pneumonektomie.
• Aktive oder unkontrollierte klinisch schwerwiegende Infektion
• Sie sind nicht in der Lage, Tabletten zu schlucken, oder haben eine schwerwiegende Magen-Darm-Erkrankung, die eine ausreichende orale Aufnahme von Medikamenten verhindern würde
• An anhaltendem Durchfall ≥ Grad 2 jeglicher Ätiologie leiden
• Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die CYP2C8 und/oder CYP3A4 hemmen oder induzieren, sind nicht teilnahmeberechtigt. Da sich die Liste dieser Wirkstoffe ständig ändert, ist es wichtig, regelmäßig ein regelmäßig aktualisiertes medizinisches Nachschlagewerk zu konsultieren.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Studienmedikamente möglicherweise teratogene oder abortive Wirkungen haben. Da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen infolge der Behandlung der Mutter mit Studienmedikamenten besteht, sollte das Stillen vor der Einschreibung unterbrochen werden.