遗传性嗜铬细胞瘤肿瘤免疫学评估 (HEPHESTOS)
HEPHESTOS - 遗传性嗜铬细胞瘤肿瘤免疫学评估
研究概览
详细说明
基本原理：嗜铬细胞瘤和副神经节瘤 (PPGL) 代表罕见的分泌儿茶酚胺的肿瘤 (1)。 遗传或散发突变约占病例的 70%，对 PPGL 的发展有显着贡献，并根据肿瘤形成机制分为三类 (2,3)。 目前的治疗选择，特别是对于晚期或转移性疾病，是有限的 (4)。 了解 PPGL 中免疫系统的作用以及遗传学对肿瘤免疫学的影响可以为治疗进展提供重要的见解。 早期研究强调 PPGL 的免疫原性，强调肿瘤微环境 (TME) 和循环因素是关键组成部分 (5-7)。 然而，这些研究缺乏对基因型对免疫系统影响的具体检查。 本研究旨在分两部分解决这一差距，特别关注遗传簇之间的差异。
目的：检查 PPGL 中免疫系统在遗传学方面的差异。 第一部分将检查循环中的免疫细胞组成和反应。 第二部分将检查 TME 中的免疫细胞组成。
研究设计：第一部分将是一项部分横断面和部分前瞻性队列研究。 第二部分将对回顾性和前瞻性收集的 PPGL 样本进行组织学研究。
研究人群：第一部分将包括 80 名 PPGL 患者、80 名易患 PPGL 种系突变的携带者以及 40 名性别和年龄匹配的健康志愿者。 第二部分将包括 80 名遗传性疾病患者和 80 名散发性疾病患者的组织学样本。
主要研究参数/终点：主要研究结果是循环中受刺激和未受刺激的免疫细胞产生的炎症分子和蛋白质、组织学 PPGL 样本和循环中的免疫细胞组成及其遗传决定因素。 次要结果将包括循环免疫细胞的转录和表观遗传特征、循环免疫调节代谢物、训练有素的免疫力以及肿瘤转移、生存等临床结果。
与参与、获益和群体相关性相关的负担和风险的性质和程度：对于患者和突变携带者来说，参与本研究没有直接的益处。 然而，通过参与，他们可以为获取科学知识、开发新的治疗靶点和新的疾病管理策略做出贡献。 如果患者和突变携带者可能发展为晚期疾病，这种策略可能会使他们受益。 该研究不存在任何相关风险。 除了与常规患者护理（静脉穿刺）相关的干预措施外，没有其他干预措施。 因此，本研究被认为对患者造成的负担较低。
研究类型
注册 (估计的)
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Kai Xu, M.D.
- 电话号码：+316 42385270
- 邮箱：kai.xu@radboudumc.nl
研究联系人备份
- 姓名：Marieke de Laat, M.D. PhD
- 电话号码：+3124 361 4599
- 邮箱：marieke.delaat@radboudumc.nl
学习地点
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Gelderland
-
Nijmegen、Gelderland、荷兰、6525 GA
- 招聘中
- Radboudumc
-
接触：
- Marieke de Laat, MD, PhD
- 电话号码：+31 24364599
- 邮箱：marieke.delaat@radboudumc.nl
-
接触：
- Henri Timmers, MD, PhD
- 电话号码：+31 24364599
- 邮箱：henri.timmers@radboudumc.nl
-
首席研究员：
- Marieke de Laat, MD, PhD
-
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
取样方法
研究人群
第一部分的研究人群将包括正在 Radboudumc 内分泌科就诊或目前正在接受 PPGL 随访的患者。 我们将纳入 80 名遗传性或散发性 PPGL 病例的患者以及同等数量的无症状携带者。 健康对照组将由 40 名年龄和性别匹配的健康志愿者组成。
第二部分将包括 160 名 PPGL 患者的组织学样本，其中 80 名是遗传性的，80 名是散发性的。 很大一部分人群将在第一部分和第二部分之间重叠，因为几乎所有 PPGL 患者都接受了肿瘤手术。 这些样本部分将从 Radboudumc 泌尿科生物库中回顾性收集，其中保存和储存来自先前接受 PPGL 治疗的患者的生物材料或未来的科学研究（人类受试者审查委员会批准号：CWOM-9803-0060）。 其余样本将前瞻性地从接受 PPGL 手术的患者身上采集。
描述
纳入标准：
第一部分：
- 新诊断的 PPGL 患者或新诊断的（转移性）PPGL 复发患者。
- 或者患有易发生 PPGL 突变的患者。
- 年龄 > 18 岁。
第二部分：
- 病理学证实 PPGL。
- 年龄 > 18 岁。
排除标准：
- 无法提供知情同意书。
- 活动性炎症或感染性合并症。
- 正在积极治疗的其他恶性肿瘤（基底细胞癌、其他原位癌除外）。
- 使用干扰免疫系统的药物
- 怀孕或哺乳
- 自我报告的每周饮酒量 >21 单位
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
队列和干预
团体/队列 |
干预/治疗 |
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遗传性 PPGL 患者
将在嗜铬细胞瘤/副神经节瘤手术之前和之后收集血液（按照治疗医生的计划）。
还将在 1 年后和 2 年后的定期随访预约期间前瞻性地采集血液。
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当已经安排静脉穿刺时，在常规患者护理中进行抽血。
自愿抽血。
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散发性 PPGL 患者
将在嗜铬细胞瘤/副神经节瘤手术之前和之后收集血液（按照治疗医生的计划）。
还将在 1 年后和 2 年后的定期随访预约期间前瞻性地采集血液。
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当已经安排静脉穿刺时，在常规患者护理中进行抽血。
自愿抽血。
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易患 PPGL 的种系突变无症状携带者
将在纳入时、1年后和2年后采集血液。
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当已经安排静脉穿刺时，在常规患者护理中进行抽血。
自愿抽血。
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性别和年龄匹配的健康志愿者
血液材料将根据“健康志愿者捐献血液用于体外实验研究”协议（人类受试者审查委员会批准号：NL84281.091.23）从健康匿名捐献者处获得。
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当已经安排静脉穿刺时，在常规患者护理中进行抽血。
自愿抽血。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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循环中的免疫细胞反应，无论是在刺激后还是在未刺激状态下，均以炎症分子和蛋白质的浓度来测量。
大体时间：手术前、手术后6周、1年后、2年后。
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例如细胞因子
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手术前、手术后6周、1年后、2年后。
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组织学 PPGL 标本和循环中的免疫细胞组成。
大体时间：手术前、手术后6周、1年后、2年后。组织学标本只能在手术期间获得。
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手术前、手术后6周、1年后、2年后。组织学标本只能在手术期间获得。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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循环免疫细胞的转录和表观遗传特征。
大体时间：手术前、手术后6周、1年后、2年后。
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手术前、手术后6周、1年后、2年后。
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循环中免疫调节代谢物的浓度。
大体时间：手术前、手术后6周、1年后、2年后。
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例如
儿茶酚胺、琥珀酸盐。
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手术前、手术后6周、1年后、2年后。
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经过训练的循环免疫细胞免疫评估。
大体时间：手术前、手术后6周、1年后、2年后。
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手术前、手术后6周、1年后、2年后。
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肿瘤复发率
大体时间：1年后，2年后。
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1年后，2年后。
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转移率
大体时间：手术前、1年后、2年后。
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手术前、1年后、2年后。
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存活率
大体时间：1年后，2年后。
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1年后，2年后。
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Margo Dona, PhD、Radboud University Medical Center
- 首席研究员：Henri Timmers, M.D. PhD、Radboud University Medical Center
- 首席研究员：Romana Netea-Maier, M.D. PhD、Radboud University Medical Center
- 首席研究员：Marieke de Laat, M.D. PhD、Radboud University Medical Center
出版物和有用的链接
一般刊物
- Lenders JW, Eisenhofer G, Mannelli M, Pacak K. Phaeochromocytoma. Lancet. 2005 Aug 20-26;366(9486):665-75. doi: 10.1016/S0140-6736(05)67139-5.
- Cascon A, Calsina B, Monteagudo M, Mellid S, Diaz-Talavera A, Curras-Freixes M, Robledo M. Genetic bases of pheochromocytoma and paraganglioma. J Mol Endocrinol. 2023 Jan 24;70(3):e220167. doi: 10.1530/JME-22-0167. Print 2023 Apr 1.
- Jhawar S, Arakawa Y, Kumar S, Varghese D, Kim YS, Roper N, Elloumi F, Pommier Y, Pacak K, Del Rivero J. New Insights on the Genetics of Pheochromocytoma and Paraganglioma and Its Clinical Implications. Cancers (Basel). 2022 Jan 25;14(3):594. doi: 10.3390/cancers14030594.
- Tufton N, Hearnden RJ, Berney DM, Drake WM, Parvanta L, Chapple JP, Akker SA. The immune cell infiltrate in the tumour microenvironment of phaeochromocytomas and paragangliomas. Endocr Relat Cancer. 2022 Sep 19;29(11):589-598. doi: 10.1530/ERC-22-0020. Print 2022 Nov 1.
- Gao X, Yamazaki Y, Pecori A, Tezuka Y, Ono Y, Omata K, Morimoto R, Nakamura Y, Satoh F, Sasano H. Histopathological Analysis of Tumor Microenvironment and Angiogenesis in Pheochromocytoma. Front Endocrinol (Lausanne). 2020 Nov 10;11:587779. doi: 10.3389/fendo.2020.587779. eCollection 2020.
- van der Heijden CDCC, Groh L, Keating ST, Kaffa C, Noz MP, Kersten S, van Herwaarden AE, Hoischen A, Joosten LAB, Timmers HJLM, Netea MG, Riksen NP. Catecholamines Induce Trained Immunity in Monocytes In Vitro and In Vivo. Circ Res. 2020 Jul 3;127(2):269-283. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.119.315800. Epub 2020 Apr 3.
- Nolting S, Bechmann N, Taieb D, Beuschlein F, Fassnacht M, Kroiss M, Eisenhofer G, Grossman A, Pacak K. Personalized Management of Pheochromocytoma and Paraganglioma. Endocr Rev. 2022 Mar 9;43(2):199-239. doi: 10.1210/endrev/bnab019. Erratum In: Endocr Rev. 2022 Mar 9;43(2):440. doi: 10.1210/endrev/bnab044. Endocr Rev. 2022 Mar 9;43(2):437-439. doi: 10.1210/endrev/bnab045.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
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