瑞戈非尼联合维奈托克和阿扎胞苷治疗复发或难治性急性髓系白血病患者
多激酶抑制剂瑞戈非尼联合 BCL-2 抑制剂 Venetoclax 加阿扎胞苷治疗复发/难治性急性髓系白血病患者的 1b 期研究
研究概览
地位
详细说明
主要目标：
I. 评估多激酶抑制剂瑞戈非尼联合 BCL2 抑制剂/BH3 模拟物维奈托克加低甲基化剂阿扎胞苷治疗复发/难治性 (R/R) 急性髓系白血病 (AML) 患者的安全性和耐受性。
二.确定瑞格非尼与维奈托克和阿扎胞苷联合给药时的最大耐受剂量 (MTD) 和推荐的 2 期剂量 (RP2D)。
次要目标：
I. 评估抗白血病活性，通过总体缓解率（ORR：完全缓解 [CR] + CR 不完全血液学恢复 [CRi] + CR 部分血液学恢复 [CRh] + 部分缓解 [PR]）评估前 28 天（周期 1）。
二.评估抗白血病活性，通过研究期间的完全缓解（CR+CRi+CRh）、总体缓解（ORR：CR+CRi+CRh+PR）和微小残留病（MRD）率和持续时间来评估。
三．估计 6 个月和 1 年的总生存期 (OS)、无进展生存期 (PFS) 和缓解持续时间 (DOR) 率。
探索性目标：
I. 确定可预测该组合中瑞戈非尼活性的生物标志物。
二. 评估治疗前后 VEGF、磷脂酰肌醇聚糖 (PIG) 和可溶性 (s)VEGFR2 的表达水平。
三． 通过基因表达评估治疗前后血管生成和炎症的变化。
四． 通过在瑞戈非尼与维奈托克和阿扎胞苷联合给药前后进行核糖核酸 (RNA) 测序，来表征基因表达变化，包括参与 RAS/MAPK 通路的基因。
五、评价瑞戈非尼、阿扎胞苷、维奈托克治疗前后白血病细胞基因突变状态的变化。
六．评估联合疗法治疗后磷酸化（磷酸）-ERK 的变化。
概要：这是一项瑞戈非尼联合维奈托克和阿扎胞苷的剂量递增研究，随后进行剂量扩展研究。
患者在每个周期的第 1-21 天每天一次 (QD) 口服瑞戈非尼 (PO)，在每个周期的第 1-21 天接受 Venetoclax PO QD，并在每个周期的第 1-7 天静脉注射阿扎胞苷 (IV) 10-40 分钟。每个周期。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期，最多 12 个周期。 患者还在筛选和研究期间进行骨髓抽吸以及研究时的血样采集。
研究治疗完成后，患者将在 30 天后接受随访，然后每 3 个月进行一次随访，持续长达 1 年。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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California
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Duarte、California、美国、91010
- City of Hope Medical Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 参与者和/或合法授权代表的书面知情同意书
- 年龄：≥18岁
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) ≤ 2
根据世界卫生组织 (WHO) 标准，经组织学确诊的 AML 患者患有难治性/复发性 (R/R) 疾病，且不适合接受已知对其 AML 有效的治疗
- 如果患有髓外疾病的患者也有骨髓受累，则可以包括在内
- 患有急性早幼粒细胞白血病（APL）的患者不符合资格
- 患有 R/R 骨髓增生异常综合征 (MDS)/AML（定义为存在 10 - 19% 原始细胞）的患者也符合主要研究者 (PI) 的判断资格
- 先前抗癌治疗的急性毒性反应（脱发除外）完全恢复至 ≤ 1 级
- 吞咽药丸的能力
- 开始研究治疗前白细胞 (WBC) ≤ 25 x 10^9/L。 可能需要在治疗前和/或第 1 周期期间使用羟基脲进行细胞减灭术（在方案治疗第 1 天前 14 天内进行）
- 总胆红素 ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)（除非患有吉尔伯特病）（在方案治疗第一天前 14 天内进行）
- 天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3.0 x ULN（在方案治疗第一天前 14 天内进行）
- 丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3.0 x ULN（在方案治疗第一天前 14 天内进行）
- 每 24 小时尿液测试或 Cockcroft-Gault 公式肌酐清除率≥ 45 mL/min（在方案治疗第一天前 14 天内进行）
- 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原 (PT) ≤ 1.5 x ULN（在方案治疗第一天前 14 天内进行）
- 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 x ULN（在方案治疗第 1 天前 14 天内进行）
- 根据 Fredericia 公式校正的 QT 间期 (QTcF) ≤ 480 ms。 （在方案治疗第一天前 14 天内进行） 注：在方案治疗第一天前 28 天内进行
- 育龄妇女 (WOCBP)：尿液或血清妊娠试验阴性。 如果尿检呈阳性或无法确诊为阴性，则需要进行血清妊娠试验。 （在方案治疗第一天前 14 天内进行）
有生育能力的女性和男性同意在研究过程中使用有效的节育方法或在最后一次治疗方案治疗后至少 4 个月（男性）和 7 个月（女性）内避免异性恋活动
- 生育潜力定义为未进行绝育手术（男性和女性）或没有月经超过 1 年（仅限女性）
排除标准：
- 方案治疗第一天前 100 天内进行造血干细胞移植
在方案治疗的第 1 天之前的 14 天或五个半衰期（以较短者为准）内进行化疗、放射治疗、生物治疗、免疫治疗，但以下情况除外：
- 受试者将被允许在筛选时服用维奈托克和/或阿扎胞苷，并在治疗开始时继续服用
- 允许在治疗前和第 1 周期使用羟基脲以控制快速进展的白血病
- 方案治疗第 1 天前 7 天内使用强效和中度 CYP3A4 诱导剂以及强效 CYP3A 抑制剂
- 在开始研究治疗前 3 天内和研究治疗期间，食用过 CYP3A 强抑制剂或强或中度诱导剂的食物/补充剂（例如葡萄柚、塞维利亚橙子、杨桃和圣约翰草）
- 14 天内全身类固醇治疗 > 10 毫克/天（≤ 10 毫克/天泼尼松等效剂量即可）或任何其他形式的免疫抑制药物。 允许吸入或局部类固醇，以及肾上腺替代类固醇剂量≤ 10 mg 每日泼尼松当量。 用于输注预防或输注反应的类固醇不应计入此最大值
- 在研究期间或治疗完成前后 4 周内不得接种或计划接种活疫苗
- 出血素质或凝血病的证据或病史
- 受试者在研究治疗开始后 6 个月内发生血栓、栓塞、静脉或动脉事件，例如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓或肺栓塞、知情同意书 6 个月内
- 存在不愈合的伤口、不愈合的溃疡或骨折
- 研究药物开始前 28 天内进行过重大外科手术或严重外伤
- 导致呼吸困难的胸腔积液或腹水（≥美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 [NCI-CTCAE] 5.0 版 2 级呼吸困难）
- 急变期慢性粒细胞白血病 (CML) 患者
- t(15;17) 核型异常或急性早幼粒细胞白血病（法国-美国-英国 [FAB] 级 M3-AML）患者
- 活动性中枢神经系统 (CNS) 疾病
- 活动性移植物抗宿主病（GVHD）
不稳定的心脏病定义为以下之一：
- 过去 6 个月内发生过心肌梗塞 (MI) 等心脏事件
- 不受控制的心房颤动或高血压
- 骨髓中没有可测量的疾病
- 活动性腹泻
- 干扰口服药物吸收的胃肠道疾病，例如吸收不良综合征
- 与研究药物具有相似化学或生物成分的化合物引起的过敏反应史
- 不受控制的活动性感染
- 临床上显着的不受控制的疾病
- 吉尔伯特病的诊断
- 其他活动性恶性肿瘤。 既往患有或并发恶性肿瘤的患者，其自然病史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，有资格参加本试验
- 仅限女性：怀孕或哺乳期
- 根据研究者的判断，由于临床研究程序的安全问题而禁止患者参与临床研究的任何其他情况
- 研究者认为可能无法遵守所有研究程序（包括与可行性/后勤相关的合规问题）的潜在参与者
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗（瑞戈非尼、维奈托克、阿扎胞苷）
患者在每个周期的第 1-21 天接受瑞格非尼 PO QD，在每个周期的第 1-21 天接受 Venetoclax PO QD，在每个周期的第 1-7 天接受阿扎胞苷 IV，持续 10-40 分钟。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期，最多 12 个周期。
患者还在筛选和研究期间进行骨髓抽吸以及研究时的血样采集。
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进行血液样本采集
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
进行骨髓穿刺
鉴于IV
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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剂量限制毒性 (DLT)
大体时间：直至第 1 周期完成（28 天）
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DLT 将被定义为至少可能与研究治疗相关的任何毒性，发生在第 1 周期期间，并将用于剂量递增/降级/扩展决策。
毒性将根据美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) (v) 5.0 版进行分级。
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直至第 1 周期完成（28 天）
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不良事件 (AE) 的发生率
大体时间：最后一次服用研究药物后最多 30 天
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AE 将根据 NCI CTCAE v 5.0 进行分级，并按类型、频率、严重性、归因、时间进程和持续时间进行报告。
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最后一次服用研究药物后最多 30 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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完全缓解（CR）率
大体时间：最长 1 年
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将使用 Dohner 等人的欧洲 LeukemiaNet 标准来确定反应。
将计算 CR（CR/不完全血液学恢复的 CR [CRi]/部分血液学恢复 [CRh] 的 CR）率的缓解率和 Clopper-Pearson 二项式置信区间 (CI)。
CR 率也将根据先前治疗的数量/类型进行探讨。
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最长 1 年
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总体缓解率 (ORR)
大体时间：最长 1 年
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将使用 Dohner 等人的欧洲 LeukemiaNet 标准来确定反应。
将计算 ORR 的缓解率和 Clopper-Pearson 二项式 CI（CR/CRi/CRh/部分缓解 [PR]/稳定疾病 [SD]）。
ORR 率也将根据先前治疗的数量/类型进行探讨。
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最长 1 年
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微小残留病（MRD）
大体时间：最长 1 年
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MRD 状态将通过使用 0.01% 阳性原始阈值在本地进行的护理标准流式细胞术测定来确定。
将使用描述性统计和图形方法报告研究期间的 MRD。
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最长 1 年
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达到 CR 的时间
大体时间：首次服用研究药物至长达 1 年
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CR 时间定义为从首次研究剂量到达到 CR/CRi/CRh 的时间。
CR 时间将使用 Kaplan-Meier 的乘积极限方法进行估计。
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首次服用研究药物至长达 1 年
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首次回复时间
大体时间：从第一次服用研究药物到首次记录的反应长达 1 年
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首次缓解时间定义为从首次研究剂量到达到首次记录的 CR、CRi、CRh、形态学无白血病状态 (MLFS) 或 PR 的时间。
将使用 Kaplan-Meier 的产品限制方法来估计首次响应的时间。
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从第一次服用研究药物到首次记录的反应长达 1 年
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响应持续时间 (DOR)
大体时间：对复发或死亡的首次反应长达 1 年
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DOR 将被定义为从首次记录的反应日期到记录的疾病复发或死亡日期（以先发生者为准）的时间间隔。
DOR 将使用 Kaplan-Meier 的乘积极限法进行估算。
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对复发或死亡的首次反应长达 1 年
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总生存期（OS）
大体时间：首次服用研究药物至死亡长达 1 年
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OS 将定义为从首次研究剂量日期到任何原因死亡日期的时间间隔。
OS 将使用 Kaplan-Meier 的乘积极限法进行估计。
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首次服用研究药物至死亡长达 1 年
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无进展生存期（PFS）
大体时间：首次服用研究药物后一年内复发、进展或死亡
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PFS 将定义为从首次研究剂量日期到首次记录的疾病复发/进展或任何原因死亡的日期（以先发生者为准）的时间间隔。
PFS 将使用 Kaplan-Meier 的乘积极限法进行估算。
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首次服用研究药物后一年内复发、进展或死亡
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Paul Koller、City of Hope Medical Center
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 23713 (其他标识符：City of Hope Medical Center)
- P30CA033572 (美国 NIH 拨款/合同)
- NCI-2024-04611 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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