Regorafenibe em combinação com Venetoclax e azacitidina para o tratamento de pacientes com leucemia mieloide aguda recidivante ou refratária

Critério de inclusão:

• Consentimento informado documentado do participante e/ou representante legalmente autorizado
• Idade: ≥ 18 anos
• Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental (ECOG) ≤ 2

• Pacientes com LMA confirmada histologicamente, de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS), com doença refratária/recidivante (R/R) que não são elegíveis para terapias reconhecidamente eficazes para o tratamento de sua LMA

  • Pacientes com doença extramedular podem ser incluídos se também apresentarem envolvimento medular
  • Pacientes com leucemia promielocítica aguda (LPA) não serão elegíveis
• Pacientes com síndrome mielodisplásica R/R (SMD)/LMA, conforme definido pela presença de 10 a 19% de blastos, também são elegíveis a critério do investigador principal (PI)
• Totalmente recuperado dos efeitos tóxicos agudos (exceto alopecia) até ≤ grau 1 da terapia anticâncer anterior
• Capacidade de engolir comprimidos
• Glóbulos brancos (leucócitos) ≤ 25 x 10^9/L antes do início da terapia do estudo. Pode ser necessária citorredução com hidroxiureia antes do tratamento e/ou durante o ciclo 1 (a ser realizada dentro de 14 dias antes do dia 1 do protocolo de terapia)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) (a menos que tenha doença de Gilbert) (a ser realizado dentro de 14 dias antes do dia 1 do protocolo de terapia)
• Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x LSN (a ser realizado dentro de 14 dias antes do dia 1 do protocolo de terapia)
• Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x LSN (a ser realizada dentro de 14 dias antes do dia 1 do protocolo de terapia)
• Depuração de creatinina ≥ 45 mL/min por teste de urina de 24 horas ou fórmula de Cockcroft-Gault (a ser realizado dentro de 14 dias antes do primeiro dia do protocolo de terapia)
• Razão normalizada internacional (INR) OU Protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN (a ser realizada dentro de 14 dias antes do dia 1 do protocolo de terapia)
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN (a ser realizado dentro de 14 dias antes do dia 1 do protocolo de terapia)
• Intervalo QT corrigido por Fredericia (QTcF) ≤ 480 ms com base na fórmula de Fridericia. (A ser realizado dentro de 14 dias antes do dia 1 do protocolo de terapia) Observação: A ser realizado dentro de 28 dias antes do dia 1 do protocolo de terapia
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP): teste de gravidez de urina ou soro negativo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste sérico de gravidez. (A ser realizado dentro de 14 dias antes do primeiro dia do protocolo de terapia)

• Acordo entre mulheres e homens com potencial para engravidar para usar um método eficaz de controle de natalidade ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo durante pelo menos 4 meses (homens) e 7 meses (mulheres) após a última dose do protocolo de terapia

  • Potencial para engravidar definido como não ter sido esterilizado cirurgicamente (homens e mulheres) ou não ter menstruado por > 1 ano (apenas mulheres)

Critério de exclusão:

• Transplante de células-tronco hematopoiéticas dentro de 100 dias antes do primeiro dia do protocolo de terapia

• Quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, imunoterapia dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas (o que for menor) antes do primeiro dia do protocolo de terapia, com as seguintes exceções:

  • Os participantes poderão estar tomando venetoclax e/ou azacitidina na triagem e permanecer tomando até o início do tratamento
  • A hidroxiureia é permitida antes do tratamento e durante o ciclo 1 para controle da leucemia de progressão rápida
• Indutores fortes e moderados do CYP3A4 e inibidores fortes do CYP3A nos 7 dias anteriores ao dia 1 do protocolo de terapia
• Alimentos/suplementos que são inibidores fortes ou indutores fortes ou moderados do CYP3A (como toranja, laranja de Sevilha, carambola e erva de São João) nos 3 dias anteriores ao início e durante o tratamento do estudo
• Terapia com esteroides sistêmicos > 10 mg/dia (≤ 10 mg/dia equivalente a prednisona ok) ou qualquer outra forma de medicação imunossupressora em até 14 dias. Esteroides inalados ou tópicos e doses de esteróides de reposição adrenal ≤ 10 mg diários equivalentes de prednisona são permitidos. Os esteróides administrados para profilaxia por infusão ou reações à infusão não devem contar para este valor máximo
• Não deve ter recebido ou planejar receber vacina viva durante o estudo ou 4 semanas antes e depois da conclusão do tratamento
• Evidência ou história de diátese hemorrágica ou coagulopatia
• Indivíduos com eventos trombóticos, embólicos, venosos ou arteriais, como acidente cerebrovascular (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 6 meses do início do tratamento do estudo dentro de 6 meses após consentimento informado
• Presença de ferida que não cicatriza, úlcera que não cicatriza ou fratura óssea
• Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início da medicação do estudo
• Derrame pleural ou ascite que causa comprometimento respiratório (≥ Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do National Cancer Institute [NCI-CTCAE] versão 5.0 dispneia grau 2)
• Pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC) em fase blástica
• Pacientes com anormalidade cariotípica t(15;17) ou leucemia promielocítica aguda (AML franco-americana-britânica [FAB] classe M3)
• Doença ativa do sistema nervoso central (SNC)
• Doença ativa do enxerto versus hospedeiro (GVHD)

• Doença cardíaca instável, conforme definida por um dos seguintes:

  • Eventos cardíacos, como infarto do miocárdio (IM), nos últimos 6 meses
  • Fibrilação atrial não controlada ou hipertensão
• Nenhuma doença mensurável na medula óssea
• Diarréia ativa
• Distúrbio gastrointestinal que interfere na absorção oral de medicamentos, como síndrome de má absorção
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao agente em estudo
• Infecção ativa não controlada
• Doença não controlada clinicamente significativa
• Diagnóstico da doença de Gilbert
• Outra malignidade ativa. Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tenha potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
• Somente mulheres: grávidas ou amamentando
• Qualquer outra condição que possa, na opinião do investigador, contraindicar a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança com os procedimentos do estudo clínico
• Participantes em potencial que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir todos os procedimentos do estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas à viabilidade/logística)