Regorafenib w skojarzeniu z wenetoklaksem i azacytydyną do leczenia pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową

Kryteria przyjęcia:

• Udokumentowana świadoma zgoda uczestnika i/lub prawnie upoważnionego przedstawiciela
• Wiek: ≥ 18 lat
• Wschodnia Spółdzielcza Grupa Onkologiczna (ECOG) ≤ 2

• Pacjenci z histologicznie potwierdzoną AML, zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), z chorobą oporną na leczenie/nawrotem (R/R), którzy nie kwalifikują się do terapii, o których wiadomo, że są skuteczne w leczeniu ich AML

  • Do badania można włączyć pacjentów z chorobą pozaszpikową, jeśli występuje u nich również zajęcie szpiku
  • Pacjenci z ostrą białaczką promielocytową (APL) nie będą się kwalifikować
• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym R/R (MDS)/AML, zdefiniowanym na podstawie obecności 10–19% blastów, również kwalifikują się, według uznania głównego badacza (PI).
• Całkowite wyleczenie ostrych skutków toksycznych (z wyjątkiem łysienia) do ≤ stopnia 1 do wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej
• Możliwość połykania tabletek
• Białe krwinki (WBC) ≤ 25 x 10^9/l przed rozpoczęciem badanej terapii. Może być wymagana cytoredukcja hydroksymocznikiem przed leczeniem i/lub w trakcie 1. cyklu (należy ją przeprowadzić w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
• Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) (chyba że występuje choroba Gilberta) (należy wykonać w ciągu 14 dni przed pierwszym dniem protokołu terapii)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3,0 x GGN (należy wykonać w ciągu 14 dni przed pierwszym dniem terapii według protokołu)
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3,0 x GGN (należy wykonać w ciągu 14 dni przed pierwszym dniem terapii według protokołu)
• Klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min na 24-godzinny test moczu lub wzór Cockcrofta-Gaulta (należy wykonać w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB protrombina (PT) ≤ 1,5 x GGN (należy wykonać w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
• Czas częściowej tromboplastyny ​​aktywowanej (aPTT) ≤ 1,5 x GGN (należy wykonać w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
• Skorygowany odstęp QT według Fredericii (QTcF) ≤ 480 ms na podstawie wzoru Fridericii. (Do wykonania w ciągu 14 dni przed 1. dniem terapii według protokołu) Uwaga: Do wykonania w ciągu 28 dni przed 1. dniem terapii według protokołu
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP): ujemny wynik testu ciążowego w moczu lub surowicy. Jeżeli wynik badania moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić jego negatywnego wyniku, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy. (Do wykonania w ciągu 14 dni przed pierwszym dniem terapii objętej protokołem)

• Zgoda kobiet i mężczyzn w wieku rozrodczym na stosowanie skutecznej metody kontroli urodzeń lub powstrzymanie się od aktywności heteroseksualnej na czas trwania badania przez co najmniej 4 miesiące (mężczyźni) i 7 miesięcy (kobiety) od ostatniej dawki terapii objętej protokołem

  • Potencjał rozrodczy zdefiniowany jako brak sterylizacji chirurgicznej (mężczyźni i kobiety) lub brak miesiączki przez ponad 1 rok (tylko kobiety)

Kryteria wyłączenia:

• Przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych w ciągu 100 dni przed pierwszym dniem terapii objętej protokołem

• Chemioterapia, radioterapia, terapia biologiczna, immunoterapia w ciągu 14 dni lub pięciu okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest krótszy) przed pierwszym dniem protokołu terapii z następującymi wyjątkami:

  • Uczestnicy będą mogli przyjmować wenetoklaks i/lub azacytydynę w momencie badania przesiewowego i pozostać na nich do rozpoczęcia leczenia
  • Hydroksymocznik jest dopuszczony przed leczeniem i przez cały cykl 1 w celu kontroli szybko postępującej białaczki
• Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 oraz silne inhibitory CYP3A w ciągu 7 dni przed 1. dniem protokołu terapii
• Pokarmy/suplementy będące silnymi inhibitorami lub silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (takie jak grejpfruty, pomarańcze sewilskie, owoce gwiaździste i dziurawiec zwyczajny) w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie
• Ogólnoustrojowa terapia steroidowa > 10 mg/dzień (≤ 10 mg/dzień odpowiednika prednizonu, ok) lub jakakolwiek inna forma leku immunosupresyjnego w ciągu 14 dni. Dozwolone jest stosowanie steroidów wziewnych lub miejscowych oraz sterydów zastępujących nadnercza w dawkach ≤ 10 mg dziennie odpowiednika prednizonu. Sterydy podawane w profilaktyce wlewowej lub w przypadku reakcji na wlew nie powinny być wliczane do tej maksymalnej dawki
• Osoby nie otrzymały ani nie planują otrzymać żywej szczepionki w trakcie badania lub na 4 tygodnie przed i po zakończeniu leczenia
• Dowody lub historia skazy krwotocznej lub koagulopatii
• Uczestnicy ze zdarzeniami zakrzepowymi, zatorowymi, żylnymi lub tętniczymi, takimi jak udar naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające napady niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem w ciągu 6 miesięcy od świadomej zgody
• Obecność niegojącej się rany, niegojącego się wrzodu lub złamania kości
• Poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz pourazowy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku
• Wysięk opłucnowy lub wodobrzusze powodujące zaburzenia oddychania ( ≥ Wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE] wersja 5.0, duszność stopnia 2.)
• Pacjenci z przewlekłą białaczką szpikową w fazie blastycznej (CML)
• Pacjenci z nieprawidłowościami kariotypowymi t(15;17) lub ostrą białaczką promielocytową (klasa M3-AML francusko-amerykańsko-brytyjska [FAB])
• Aktywna choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD)

• Niestabilna choroba serca zdefiniowana przez jedno z poniższych:

  • Zdarzenia sercowe, takie jak zawał mięśnia sercowego (MI), w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  • Niekontrolowane migotanie przedsionków lub nadciśnienie
• Brak mierzalnych chorób w szpiku kostnym
• Aktywna biegunka
• Zaburzenia żołądka i jelit zakłócające wchłanianie leków doustnych, takie jak zespół złego wchłaniania
• Historia reakcji alergicznych przypisanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do badanego środka
• Niekontrolowana aktywna infekcja
• Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba
• Rozpoznanie choroby Gilberta
• Inny aktywny nowotwór złośliwy. Do badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których historia naturalna lub leczenie nie mogą zakłócać oceny bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu leczenia.
• Tylko kobiety: w ciąży lub karmiące piersią
• Każdy inny stan, który w ocenie badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względu na względy bezpieczeństwa procedur badania klinicznego
• Potencjalni uczestnicy, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wszystkich procedur badania (w tym kwestii zgodności związanych z wykonalnością/logistyką)