Regorafenib en combinación con venetoclax y azacitidina para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado documentado del participante y/o representante legalmente autorizado
• Edad: ≥ 18 años
• Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤ 2

• Pacientes con leucemia mieloide aguda confirmada histológicamente, según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS), con enfermedad refractaria/recidivante (R/R) que no son elegibles para terapias que se sabe que son efectivas para el tratamiento de su leucemia mieloide aguda.

  • Se pueden incluir pacientes con enfermedad extramedular si también tienen afectación de la médula.
  • Los pacientes con leucemia promielocítica aguda (LPA) no serán elegibles
• Los pacientes con síndrome mielodisplásico R/R (MDS)/AML, definido por la presencia de 10 - 19% de blastos, también son elegibles a discreción del investigador principal (PI).
• Totalmente recuperado de los efectos tóxicos agudos (excepto alopecia) hasta ≤ grado 1 de una terapia anticancerígena previa
• Capacidad para tragar pastillas.
• Glóbulos blancos (WBC) ≤ 25 x 10^9/L antes del inicio de la terapia del estudio. Es posible que se requiera citorreducción con hidroxiurea antes del tratamiento y/o durante el ciclo 1 (se realizará dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) (a menos que tenga la enfermedad de Gilbert) (Se realizará dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 x LSN (se realizará dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 x LSN (se realizará dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Aclaramiento de creatinina ≥ 45 ml/min por prueba de orina de 24 horas o fórmula de Cockcroft-Gault (se realizará dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Relación normalizada internacional (INR) O Protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN (se realizará dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN (se realizará dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Intervalo QT corregido por Fredericia (QTcF) ≤ 480 ms según la fórmula de Fridericia. (Se realizará dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo) Nota: Se realizará dentro de los 28 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo
• Mujeres en edad fértil (WOCBP): prueba de embarazo en orina o suero negativa. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar que sea negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. (Se realizará dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)

• Acuerdo de mujeres y hombres en edad fértil para utilizar un método anticonceptivo eficaz o abstenerse de actividad heterosexual durante el transcurso del estudio durante al menos 4 meses (hombres) y 7 meses (mujeres) después de la última dosis de la terapia del protocolo.

  • Potencial fértil definido como no haber sido esterilizado quirúrgicamente (hombres y mujeres) o no haber estado libre de menstruación durante > 1 año (solo mujeres)

Criterio de exclusión:

• Trasplante de células madre hematopoyéticas dentro de los 100 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo

• Quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, inmunoterapia dentro de los 14 días o cinco vidas medias (lo que sea más corto) antes del día 1 de la terapia del protocolo con las siguientes excepciones:

  • Se permitirá que los sujetos hayan estado tomando venetoclax y/o azacitidina en el momento de la selección y que permanezcan tomándolos hasta el inicio del tratamiento.
  • Se permite hidroxiurea antes del tratamiento y durante el ciclo 1 para el control de la leucemia que progresa rápidamente.
• Inductores potentes y moderados de CYP3A4 e inhibidores potentes de CYP3A dentro de los 7 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo
• Alimentos/suplementos que son inhibidores fuertes o inductores fuertes o moderados de CYP3A (como pomelo, naranja de Sevilla, carambola y hierba de San Juan) dentro de los 3 días anteriores al inicio y durante el tratamiento del estudio.
• Terapia con esteroides sistémicos > 10 mg/día (≤ 10 mg/día de equivalente de prednisona está bien) o cualquier otra forma de medicación inmunosupresora en un plazo de 14 días. Se permiten esteroides inhalados o tópicos y dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal ≤ 10 mg diarios de equivalente de prednisona. Los esteroides administrados para profilaxis o reacciones a la infusión no deben contar para este máximo.
• No debe haber recibido ni planear recibir una vacuna viva mientras estaba en el estudio o 4 semanas antes y después de completar el tratamiento.
• Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía.
• Sujetos con eventos trombóticos, embólicos, venosos o arteriales, como accidente cerebrovascular (incluidos ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento del estudio dentro de los 6 meses posteriores al consentimiento informado
• Presencia de una herida que no cicatriza, una úlcera que no cicatriza o una fractura ósea
• Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio de la medicación del estudio.
• Derrame pleural o ascitis que causa compromiso respiratorio (≥ Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer [NCI-CTCAE] versión 5.0 disnea grado 2)
• Pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) en fase blástica
• Pacientes con anomalía cariotípica t(15;17) o leucemia promielocítica aguda (LMA franco-estadounidense-británica [FAB] clase M3)
• Enfermedad activa del sistema nervioso central (SNC)
• Enfermedad de injerto contra huésped activa (EICH)

• Enfermedad cardíaca inestable definida por uno de los siguientes:

  • Eventos cardíacos como infarto de miocardio (IM) en los últimos 6 meses
  • Fibrilación auricular no controlada o hipertensión
• Ninguna enfermedad mensurable en la médula ósea
• Diarrea activa
• Trastorno gastrointestinal que interfiere con la absorción de fármacos orales, como el síndrome de malabsorción.
• Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al agente del estudio.
• Infección activa no controlada
• Enfermedad no controlada clínicamente significativa.
• Diagnóstico de la enfermedad de Gilbert
• Otras neoplasias malignas activas. Los pacientes con una enfermedad maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Sólo mujeres: embarazadas o en período de lactancia.
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad con los procedimientos del estudio clínico.
• Posibles participantes que, en opinión del investigador, tal vez no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidas las cuestiones de cumplimiento relacionadas con la viabilidad/logística)