Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Regorafenib in combinatie met Venetoclax en Azacitidine voor de behandeling van patiënten met recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie

17 november 2025 bijgewerkt door: City of Hope Medical Center

Een fase 1b-studie van de multikinaseremmer Regorafenib in combinatie met de BCL-2-remmer Venetoclax plus azacitidine bij patiënten met recidiverende/refractaire acute myeloïde leukemie

Deze fase Ib-studie test de veiligheid, bijwerkingen, beste dosis en effectiviteit van regorafenib in combinatie met venetoclax en azacitidine bij de behandeling van patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) die na een periode van verbetering is teruggekomen (recidief) of die niet heeft gereageerd op eerdere behandeling (refractair). Regorafenib behoort tot een klasse geneesmiddelen die kinaseremmers worden genoemd. Het werkt door de werking van een abnormaal eiwit te blokkeren dat kankercellen ertoe aanzet zich te vermenigvuldigen. Dit helpt de verspreiding van kankercellen te vertragen of te stoppen. Venetoclax behoort tot een klasse medicijnen die B-cellymfoom-2 (BCL-2)-remmers worden genoemd. Het kan de groei van kankercellen stoppen door BCL-2 te blokkeren, een eiwit dat nodig is voor de overleving van kankercellen. Azacitidine zit in een klasse medicijnen die demethyleringsmiddelen worden genoemd. Het werkt door het beenmerg te helpen normale bloedcellen te produceren en door abnormale cellen te doden. Het geven van regorafenib in combinatie met venetoclax en azacitidine kan veilig, draaglijk en/of effectief zijn bij de behandeling van patiënten met recidiverende of refractaire AML.

Studie Overzicht

Toestand

Geschorst

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

PRIMAIRE DOELEN:

I. Evalueer de veiligheid en verdraagbaarheid van de multikinaseremmer regorafenib in combinatie met de BCL2-remmer/BH3-mimetische venetoclax plus het hypomethyleringsmiddel azacitidine bij patiënten met recidiverende/refractaire (R/R) acute myeloïde leukemie (AML).

II. Bepaal de maximaal getolereerde dosis (MTD) en de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) van regorafenib bij gelijktijdige toediening met venetoclax en azacitidine.

SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN:

I. Evalueer de anti-leukemische activiteit, zoals beoordeeld aan de hand van het algehele responspercentage (ORR: volledige remissie [CR] + CR met onvolledig hematologisch herstel [CRi] + CR met gedeeltelijk hematologisch herstel [CRh] + gedeeltelijke remissie [PR]) binnen de eerste 28 dagen (cyclus 1).

II. Evalueer de anti-leukemische activiteit, zoals beoordeeld aan de hand van volledige remissie (CR+CRi+CRh), algehele respons (ORR: CR+CRi+CRh+PR) en minimale residuele ziekte (MRD) – percentage en duur gedurende de onderzoeksperiode.

III. Schat de algehele overleving (OS), progressievrije overleving (PFS) en responsduur (DOR) na 6 maanden en 1 jaar.

VERKENNENDE DOELSTELLINGEN:

I. Bepaal biomarkers die voorspellend kunnen zijn voor de activiteit van regorafenib in deze combinatie.

II. Om de expressieniveaus van VEGF, fosfatidylinositol-glycan (PIG) ​​en oplosbare (s)VEGFR2 vóór en na de behandeling te evalueren.

III. Om veranderingen in angiogenese en ontsteking vóór en na de behandeling te evalueren door middel van genexpressie.

IV. Karakteriseren van veranderingen in genexpressie, inclusief genen die betrokken zijn bij de RAS/MAPK-route, door middel van ribonucleïnezuur (RNA)-sequencing voor en na behandeling met regorafenib bij gelijktijdige toediening met venetoclax en azacitidine.

V. Om veranderingen in de genmutatiestatus van leukemische cellen te evalueren voor en na behandeling met regorafenib, azacitidine en venetoclax.

VI. Evalueer veranderingen in gefosforyleerd (fosfo)-ERK na behandeling met combinatietherapie.

OVERZICHT: Dit is een dosis-escalatiestudie van regorafenib in combinatie met venetoclax en azacitidine, gevolgd door een dosis-expansiestudie.

Patiënten krijgen regorafenib oraal (PO) eenmaal daags (QD) op dag 1-21 van elke cyclus, venetoclax PO QD op dag 1-21 van elke cyclus, en azacitidine intraveneus (IV) gedurende 10-40 minuten op dag 1-7 van elke cyclus. elke cyclus. De cycli worden elke 28 dagen herhaald gedurende maximaal 12 cycli, bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Patiënten ondergaan ook beenmergaspiratie tijdens screening en tijdens onderzoek, evenals bloedmonsterafname tijdens onderzoek.

Na voltooiing van de onderzoeksbehandeling worden de patiënten gedurende 30 dagen gevolgd en vervolgens elke 3 maanden gedurende maximaal 1 jaar.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Geschat)

20

Fase

  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • California
      • Duarte, California, Verenigde Staten, 91010
        • City of Hope Medical Center

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

  • Volwassen
  • Oudere volwassene

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Gedocumenteerde geïnformeerde toestemming van de deelnemer en/of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger
  • Leeftijd: ≥ 18 jaar
  • Oostelijke Coöperatieve Oncologiegroep (ECOG) ≤ 2

  • Patiënten met histologisch bevestigde AML, volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), met een refractaire/recidiefziekte (R/R) die niet in aanmerking komen voor therapieën waarvan bekend is dat ze effectief zijn voor de behandeling van hun AML

    • Patiënten met extramedullaire ziekte kunnen worden geïncludeerd als zij ook beenmergbetrokkenheid hebben
    • Patiënten met acute promyelocytische leukemie (APL) komen niet in aanmerking
  • Patiënten met R/R-myelodysplastisch syndroom (MDS)/AML, zoals gedefinieerd door de aanwezigheid van 10 - 19% blasten, komen ook in aanmerking, afhankelijk van het oordeel van de hoofdonderzoeker (PI).
  • Volledig hersteld van de acute toxische effecten (behalve alopecia) tot ≤ graad 1 na eerdere antikankertherapie
  • Mogelijkheid om pillen te slikken
  • Witte bloedcellen (WBC) ≤ 25 x 10^9/l vóór aanvang van de onderzoekstherapie. Cytoreductie met hydroxyurea voorafgaand aan de behandeling en/of tijdens cyclus 1 kan nodig zijn (uit te voeren binnen 14 dagen vóór dag 1 van de protocoltherapie)
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (tenzij u de ziekte van Gilbert heeft) (uit te voeren binnen 14 dagen vóór dag 1 van de protocoltherapie)
  • Aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 3,0 x ULN (uit te voeren binnen 14 dagen vóór dag 1 van de protocoltherapie)
  • Alanineaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x ULN (uit te voeren binnen 14 dagen vóór dag 1 van de protocoltherapie)
  • Creatinineklaring van ≥ 45 ml/min per 24-uurs urinetest of de Cockcroft-Gault-formule (uit te voeren binnen 14 dagen vóór dag 1 van de protocoltherapie)
  • International normalised ratio (INR) OF Protrombine (PT) ≤ 1,5 x ULN (uit te voeren binnen 14 dagen vóór dag 1 van de protocoltherapie)
  • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (uit te voeren binnen 14 dagen vóór dag 1 van de protocoltherapie)
  • Gecorrigeerd QT-interval door Fredericia (QTcF) ≤ 480 ms gebaseerd op de formule van Fridericia. (Uit te voeren binnen 14 dagen vóór dag 1 van de protocoltherapie) Opmerking: Uit te voeren binnen 28 dagen vóór dag 1 van de protocoltherapie
  • Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP): negatieve zwangerschapstest in urine of serum. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. (Uit te voeren binnen 14 dagen vóór dag 1 van de protocoltherapie)

  • Overeenstemming tussen vrouwen en mannen die zwanger kunnen worden om een ​​effectieve methode van anticonceptie te gebruiken of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het verloop van het onderzoek tot ten minste 4 maanden (mannen) en 7 maanden (vrouwen) na de laatste dosis protocoltherapie

    • Mogelijkheid om zwanger te worden gedefinieerd als niet chirurgisch gesteriliseerd zijn (mannen en vrouwen) of niet langer dan 1 jaar vrij zijn van menstruatie (alleen vrouwen)

Uitsluitingscriteria:

  • Hematopoëtische stamceltransplantatie binnen 100 dagen voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie

  • Chemotherapie, bestralingstherapie, biologische therapie, immunotherapie binnen 14 dagen of vijf halfwaardetijden (welke korter is) vóór dag 1 van de protocoltherapie, met de volgende uitzonderingen:

    • Het is de proefpersoon toegestaan ​​om tijdens de screening venetoclax en/of azacitidine te hebben gebruikt en dit te blijven gebruiken tot het begin van de behandeling
    • Hydroxyurea is toegestaan ​​voorafgaand aan de behandeling en tot en met cyclus 1 voor de controle van snel voortschrijdende leukemie
  • Sterke en matige CYP3A4-inductoren en sterke CYP3A-remmers binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van de protocolbehandeling
  • Voedingsmiddelen/supplementen die sterke remmers of sterke of matige inductoren van CYP3A zijn (zoals grapefruit, Sevilla-sinaasappelen, sterfruit en sint-janskruid) binnen 3 dagen vóór aanvang van en tijdens de onderzoeksbehandeling
  • Systemische therapie met steroïden > 10 mg/dag (≤ 10 mg/dag prednison-equivalent ok) of een andere vorm van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen. Geïnhaleerde of plaatselijke steroïden en doseringen van bijniervervangende steroïden van ≤ 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan. Steroïden die worden gegeven voor infusieprofylaxe of infusiereacties mogen niet meetellen voor dit maximum
  • Mag geen levend vaccin hebben gekregen of van plan zijn dit te krijgen tijdens het onderzoek of vier weken vóór en na voltooiing van de behandeling
  • Bewijs of geschiedenis van bloedingsdiathese of coagulopathie
  • Proefpersonen met trombotische, embolische, veneuze of arteriële voorvallen, zoals cerebrovasculair accident (waaronder transiënte ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie binnen 6 maanden na aanvang van de onderzoeksbehandeling, binnen 6 maanden na geïnformeerde toestemming
  • Aanwezigheid van een niet-genezende wond, niet-genezende zweer of botbreuk
  • Grote chirurgische ingreep of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoeksmedicatie
  • Pleurale effusie of ascites die ademhalingsproblemen veroorzaken (≥ National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE] versie 5.0 graad 2 kortademigheid)
  • Patiënten met chronische myeloïde leukemie (CML) in de blastfase
  • Patiënten met t(15;17) karyotypische afwijking of acute promyelocytische leukemie (Frans-Amerikaans-Britse [FAB] klasse M3-AML)
  • Actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS).
  • Actieve graft-versus-hostziekte (GVHD)

  • Instabiele hartziekte zoals gedefinieerd door een van de volgende:

    • Cardiale voorvallen zoals een myocardinfarct (MI) in de afgelopen 6 maanden
    • Ongecontroleerde atriale fibrillatie of hypertensie
  • Geen meetbare ziekte in het beenmerg
  • Actieve diarree
  • Gastro-intestinale stoornis die de orale absorptie van geneesmiddelen verstoort, zoals malabsorptiesyndroom
  • Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als het onderzoeksmiddel
  • Ongecontroleerde actieve infectie
  • Klinisch significante ongecontroleerde ziekte
  • Diagnose van de ziekte van Gilbert
  • Andere actieve maligniteit. Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor dit onderzoek
  • Alleen vrouwen: zwanger of borstvoeding gevend
  • Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelname van de patiënt aan het klinische onderzoek zou contra-indiceren vanwege veiligheidsproblemen bij klinische onderzoeksprocedures
  • Potentiële deelnemers die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet in staat zijn om aan alle onderzoeksprocedures te voldoen (inclusief nalevingskwesties met betrekking tot haalbaarheid/logistiek)

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Behandeling (regorafenib, venetoclax, azacitidine)
Patiënten krijgen regorafenib PO QD op dag 1-21 van elke cyclus, venetoclax PO QD op dag 1-21 van elke cyclus, en azacitidine IV gedurende 10-40 minuten op dag 1-7 van elke cyclus. De cycli worden elke 28 dagen herhaald gedurende maximaal 12 cycli, bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Patiënten ondergaan ook beenmergaspiratie tijdens screening en tijdens onderzoek, evenals bloedmonsterafname tijdens onderzoek.
Procedure: Biospecimen-collectie
Bloedafname ondergaan
Andere namen:
  • Biologische monsterverzameling
  • Biospecimen verzameld
  • Specimenverzameling
Geneesmiddel: Venetoclax
Gegeven PO
Andere namen:
  • Venclexta
  • ABT-0199
  • ABT-199
  • ABT199
  • GDC-0199
  • RG7601
  • Venclyxto
Geneesmiddel: Regorafenib
Gegeven PO
Andere namen:
  • BAAI 73-4506
  • Regorafenib watervrij
Procedure: Beenmerg aspiratie
Onderga beenmergaspiratie
Geneesmiddel: Azacitidine
IV gegeven
Andere namen:
  • 5 AZC
  • 5-AC
  • 5-Azacytidine
  • 5-AZC
  • Azacytidine
  • Azacytidine, 5-
  • Ladakamycine
  • Mylosar
  • U-18496
  • Vidaza
  • 5-Azacitidine

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Dosisbeperkende toxiciteit (DLT)
Tijdsspanne: Tot voltooiing van cyclus 1 (28 dagen)
DLT zal worden gedefinieerd als alle toxiciteiten die zijn geclassificeerd als op zijn minst mogelijk gerelateerd aan de onderzoeksbehandeling, die optreden tijdens cyclus 1 en zullen worden gebruikt voor beslissingen over dosisescalatie/de-escalatie/uitbreiding. De toxiciteit wordt beoordeeld volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie (v) 5.0 van het National Cancer Institute (NCI).
Tot voltooiing van cyclus 1 (28 dagen)
Incidentie van bijwerkingen (AE's)
Tijdsspanne: Tot 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel
Bijwerkingen worden beoordeeld volgens de NCI CTCAE v 5.0 en gerapporteerd op type, frequentie, ernst, attributie, tijdsverloop en duur.
Tot 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Compleet remissiepercentage (CR).
Tijdsspanne: Tot 1 jaar
De respons zal worden bepaald met behulp van de Europese LeukemieNet-criteria van Dohner et al. Responspercentages en het binomiale betrouwbaarheidsinterval (CI) van Clopper-Pearson worden berekend voor het CR-percentage (CR/CR met onvolledig hematologisch herstel [CRi] / CR met gedeeltelijk hematologisch herstel [CRh]). Het CR-percentage zal ook worden onderzocht op basis van het aantal/type eerdere therapieën.
Tot 1 jaar
Totaal responspercentage (ORR)
Tijdsspanne: Tot 1 jaar
De respons zal worden bepaald met behulp van de Europese LeukemieNet-criteria van Dohner et al. Responspercentages en het binomiale CI van Clopper-Pearson worden berekend voor de ORR (CR/CRi/CRh/partiële respons [PR] / stabiele ziekte [SD]). Het ORR-percentage zal ook worden onderzocht op basis van het aantal/type eerdere therapieën.
Tot 1 jaar
Minimale restziekte (MRD)
Tijdsspanne: Tot 1 jaar
De MRD-status zal worden bepaald door middel van een standaard flowcytometrietest die lokaal wordt uitgevoerd met behulp van een blastdrempel van 0,01% voor positiviteit. MRD zal gedurende de onderzoeksperiode worden gerapporteerd met behulp van zowel beschrijvende statistische als grafische methoden.
Tot 1 jaar
Tijd voor CR
Tijdsspanne: Bij de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot maximaal 1 jaar
De tijd tot CR wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste onderzoeksdosis tot het bereiken van CR/CRi/CRh. De tijd tot CR zal worden geschat met behulp van de productlimietmethode van Kaplan-Meier.
Bij de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot maximaal 1 jaar
Tijd voor de eerste reactie
Tijdsspanne: Bij de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot de eerste gedocumenteerde respons gedurende maximaal 1 jaar
De tijd tot de eerste respons zal worden gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste onderzoeksdosis tot het bereiken van de eerste gedocumenteerde CR, CRi, CRh, morfologische leukemievrije toestand (MLFS) of PR. De tijd tot de eerste respons wordt geschat met behulp van de productlimietmethode van Kaplan-Meier.
Bij de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot de eerste gedocumenteerde respons gedurende maximaal 1 jaar
Duur van de respons (DOR)
Tijdsspanne: Bij de eerste reactie op terugval of overlijden tot 1 jaar
DOR wordt gedefinieerd als het tijdsinterval vanaf de datum van de eerste gedocumenteerde respons tot de datum van gedocumenteerde ziekteterugval of overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. DOR zal worden geschat met behulp van de productlimietmethode van Kaplan-Meier.
Bij de eerste reactie op terugval of overlijden tot 1 jaar
Totale overleving (OS)
Tijdsspanne: Bij de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot overlijden tot 1 jaar
OS wordt gedefinieerd als het tijdsinterval vanaf de datum van de eerste onderzoeksdosis tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook. OS zal worden geschat met behulp van de productlimietmethode van Kaplan-Meier.
Bij de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot overlijden tot 1 jaar
Progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: Bij de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel kan er sprake zijn van terugval, progressie of overlijden gedurende maximaal 1 jaar
PFS wordt gedefinieerd als het tijdsinterval vanaf de datum van de eerste onderzoeksdosis tot de datum van de eerste gedocumenteerde terugval/progressie van de ziekte of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. De PFS wordt geschat met behulp van de productlimietmethode van Kaplan-Meier.
Bij de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel kan er sprake zijn van terugval, progressie of overlijden gedurende maximaal 1 jaar

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

City of Hope Medical Center

Medewerkers

National Cancer Institute (NCI)

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Paul Koller, City of Hope Medical Center

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

21 mei 2025

Primaire voltooiing (Geschat)

6 september 2030

Studie voltooiing (Geschat)

6 september 2030

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

6 juni 2024

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

6 juni 2024

Eerst geplaatst (Werkelijk)

12 juni 2024

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

19 november 2025

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

17 november 2025

Laatst geverifieerd

1 november 2025

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 23713 (Andere identificatie: City of Hope Medical Center)
  • P30CA033572 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
  • NCI-2024-04611 (Register-ID: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren