- ICH GCP
- Yhdysvaltain kliinisten tutkimusten rekisteri
- Kliininen tutkimus NCT06454409
Regorafenibi yhdistelmänä Venetoclaxin ja atsasitidiinin kanssa sellaisten potilaiden hoitoon, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen akuutti myelooinen leukemia
Vaiheen 1b tutkimus multi-kinaasi-inhibiittorista regorafenibistä yhdessä BCL-2-estäjän Venetoclax Plus -atsasitidiinin kanssa potilailla, joilla on uusiutunut/refraktorinen akuutti myelooinen leukemia
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
ENSISIJAISET TAVOITTEET:
I. Arvioi multikinaasi-inhibiittori regorafenibin turvallisuus ja siedettävyys yhdessä BCL2-estäjän/BH3:a jäljittelevän venetoklaksin ja hypometyloivan aineen atsasitidiinin kanssa potilailla, joilla on uusiutunut/refraktiivinen (R/R) akuutti myelooinen leukemia (AML).
II. Määritä regorafenibin suurin siedetty annos (MTD) ja suositeltu vaiheen 2 annos (RP2D), kun sitä annetaan samanaikaisesti venetoklaksin ja atsasitidiinin kanssa.
TOISIJAISET TAVOITTEET:
I. Arvioi leukemian vastainen aktiivisuus arvioituna kokonaisvastesuhteella (ORR: täydellinen remissio [CR] + CR ja epätäydellinen hematologinen palautuminen [CRi] + CR, jossa on osittainen hematologinen palautuminen [CRh] + osittainen remissio [PR]) ensimmäiset 28 päivää (sykli 1).
II. Arvioi leukemiaa ehkäisevä aktiivisuus mitattuna täydellisellä remissiolla (CR+CRi+CRh), kokonaisvasteella (ORR: CR+CRi+CRh+PR) ja minimaalisen jäännössairauden (MRD) määrällä ja kestolla tutkimusjakson aikana.
III. Arvioi kokonaiseloonjääminen (OS), etenemisvapaa eloonjääminen (PFS) ja vasteen kesto (DOR) 6 kuukauden ja 1 vuoden kohdalla.
TUTKIMUSTAVOITTEET:
I. Määritä biomarkkerit, jotka voivat ennustaa regorafenibin aktiivisuutta tässä yhdistelmässä.
II. Arvioida VEGF:n, fosfatidyyli-inositoli-glykaanin (PIG) ja liukoisen (s)VEGFR2:n ilmentymistasoja ennen käsittelyä ja sen jälkeen.
III. Arvioida muutoksia angiogeneesissä ja tulehduksessa ennen hoitoa ja sen jälkeen geeniekspression avulla.
IV. Geenien ilmentymismuutosten karakterisoimiseksi, mukaan lukien RAS/MAPK-reittiin osallistuvat geenit, ribonukleiinihapon (RNA) sekvensoinnilla ennen ja jälkeen regorafenibihoitoa, kun sitä annetaan yhdessä venetoklaksin ja atsasitidiinin kanssa.
V. Arvioida muutoksia leukemiasolujen geenimutaatiotilanteessa ennen ja jälkeen regorafenibillä, atsasitidiinilla ja venetoklaxilla hoidon.
VI. Arvioi fosforyloituneen (fosfo)-ERK:n muutokset yhdistelmähoidon jälkeen.
YHTEENVETO: Tämä on regorafenibin annoksen eskalaatiotutkimus yhdessä venetoklaksin ja atsasitidiinin kanssa, jota seuraa annoksen laajennustutkimus.
Potilaat saavat regorafenibia (PO) suun kautta kerran päivässä (QD) kunkin syklin päivinä 1–21, venetoklaksia PO QD kunkin syklin päivinä 1–21 ja atsasitidiinia suonensisäisesti (IV) 10–40 minuutin ajan päivinä 1–7 jokainen sykli. Syklit toistuvat 28 päivän välein enintään 12 syklin ajan ilman taudin etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta. Potilaille tehdään myös luuytimen aspiraatio seulonnan ja tutkimuksen aikana sekä verinäytteiden otto tutkimuksen aikana.
Tutkimushoidon päätyttyä potilaita seurataan 30 päivän välein ja sitten 3 kuukauden välein enintään 1 vuoden ajan.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
California
-
Duarte, California, Yhdysvallat, 91010
- City of Hope Medical Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Osallistujan ja/tai laillisesti valtuutetun edustajan dokumentoitu tietoinen suostumus
- Ikä: ≥ 18 vuotta
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu AML Maailman terveysjärjestön (WHO) kriteerien mukaan ja joilla on refraktaarinen/relapsoitunut (R/R) sairaus ja jotka eivät ole kelvollisia hoitoihin, joiden tiedetään olevan tehokkaita AML:n hoidossa
- Potilaat, joilla on ekstramedullaarinen sairaus, voidaan ottaa mukaan, jos heillä on myös luuydinhäiriö
- Potilaat, joilla on akuutti promyelosyyttinen leukemia (APL), eivät ole tukikelpoisia
- Päätutkijan harkinnan mukaan myös potilaat, joilla on R/R-myelodysplastinen oireyhtymä (MDS)/AML, jotka määritellään 10–19 %:n blastien esiintymisenä.
- Täysin toipunut akuuteista toksisista vaikutuksista (paitsi hiustenlähtö) ≤ asteeseen 1 aiempaan syövänvastaiseen hoitoon
- Kyky niellä pillereitä
- Valkosolut (WBC) ≤ 25 x 10^9/l ennen tutkimushoidon aloittamista. Sytoreduktio hydroksiurealla voi olla tarpeen ennen hoitoa ja/tai syklin 1 aikana (suoritetaan 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä hoitopäivää)
- Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (ellei hänellä ole Gilbertin tautia) (Tehdään 14 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1)
- Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3,0 x ULN (suoritetaan 14 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1)
- Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3,0 x ULN (suoritetaan 14 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1)
- Kreatiniinipuhdistuma ≥ 45 ml/min per 24 tunnin virtsatesti tai Cockcroft-Gault-kaava (suoritetaan 14 päivän sisällä ennen protokollahoidon ensimmäistä päivää)
- Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiini (PT) ≤ 1,5 x ULN (suoritetaan 14 päivän sisällä ennen protokollahoidon 1. päivää)
- Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (suoritetaan 14 päivän sisällä ennen protokollahoidon 1. päivää)
- Frederician korjaama QT-aika (QTcF) ≤ 480 ms Friderician kaavan perusteella. (Suoritetaan 14 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1) Huomautus: Suoritetaan 28 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1
- Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP): negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti. (Suoritetaan 14 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1)
Naiset ja miehet, jotka voivat tulla raskaaksi, suostuvat käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää tai pidättymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen ajan vähintään 4 kuukautta (miehet) ja 7 kuukautta (naiset) viimeisen protokollahoitoannoksen jälkeen
- Hedelmälliseksi määritellään, että sitä ei ole steriloitu kirurgisesti (miehet ja naiset) tai kuukautisia ei ole ollut yli 1 vuoden ajan (vain naiset)
Poissulkemiskriteerit:
- Hematopoieettinen kantasolusiirto 100 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1
Kemoterapia, sädehoito, biologinen hoito, immunoterapia 14 päivän sisällä tai viisi puoliintumisaikaa (sen mukaan, kumpi on lyhyempi) ennen protokollahoidon päivää 1 seuraavin poikkeuksin:
- Koehenkilöt saavat olla venetoklaksia ja/tai atsasitidiinia seulonnan aikana ja jatkavat sitä hoidon alkamisen ajan
- Hydroksiurea on sallittu ennen hoitoa ja syklin 1 aikana nopeasti etenevän leukemian hallintaan
- Vahvat ja kohtalaiset CYP3A4:n indusoijat ja voimakkaat CYP3A:n estäjät 7 päivää ennen protokollahoidon ensimmäistä päivää
- Elintarvikkeet/lisäaineet, jotka ovat voimakkaita CYP3A:n estäjiä tai vahvoja tai kohtalaisia indusoijia (kuten greippi, Sevillan appelsiinit, tähtihedelmä ja mäkikuisma) 3 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista ja sen aikana
- Systeeminen steroidihoito > 10 mg/vrk (≤ 10 mg/vrk prednisonia ekvivalentti ok) tai mikä tahansa muu immunosuppressiivinen lääkitys 14 päivän sisällä. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaussteroidiannokset ≤ 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä ovat sallittuja. Infuusion ehkäisyyn tai infuusioreaktioihin annettuja steroideja ei pitäisi laskea mukaan tähän enimmäismäärään
- Ei saa olla saanut tai aio saada elävää rokotetta tutkimuksen aikana tai 4 viikkoa ennen ja jälkeen hoidon päättymisen
- Todisteet tai historia verenvuotodiateesista tai koagulopatiasta
- Koehenkilöt, joilla on tromboottisia, embolisia, laskimo- tai valtimotapahtumia, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset), syvä laskimotukos tai keuhkoembolia 6 kuukauden sisällä tutkimushoidon aloittamisesta 6 kuukauden kuluessa tietoisesta suostumuksesta
- Parantumattoman haavan, ei-paraantuvan haavan tai luunmurtuman esiintyminen
- Suuri kirurginen toimenpide tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen tutkimuslääkityksen aloittamista
- Keuhkopussin effuusio tai askites, joka aiheuttaa hengitysvaikeuksia (≥ National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE] versio 5.0, asteen 2 hengenahdistus)
- Potilaat, joilla on blastivaiheen krooninen myelooinen leukemia (CML)
- Potilaat, joilla on t(15;17) karyotyyppinen poikkeavuus tai akuutti promyelosyyttinen leukemia (ranskalais-amerikkalainen ja brittiläinen [FAB] luokka M3-AML)
- Aktiivisen keskushermoston (CNS) sairaus
- Aktiivinen graft versus host -tauti (GVHD)
Epästabiili sydänsairaus, joka määritellään jollakin seuraavista:
- Sydäntapahtumat, kuten sydäninfarkti (MI) viimeisen 6 kuukauden aikana
- Hallitsematon eteisvärinä tai verenpainetauti
- Ei mitattavissa olevaa sairautta luuytimessä
- Aktiivinen ripuli
- Ruoansulatuskanavan häiriö, joka häiritsee lääkkeen suun kautta imeytymistä, kuten imeytymishäiriö
- Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin tutkimusaine
- Hallitsematon aktiivinen infektio
- Kliinisesti merkittävä hallitsematon sairaus
- Gilbertin taudin diagnoosi
- Muu aktiivinen pahanlaatuisuus. Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin.
- Vain naiset: raskaana tai imettävät
- Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan arvion mukaan olisi vasta-aiheinen potilaan osallistumiselle kliiniseen tutkimukseen kliinisten tutkimusmenetelmien turvallisuussyistä
- Mahdolliset osallistujat, jotka tutkijan mielestä eivät välttämättä pysty noudattamaan kaikkia tutkimusmenettelyjä (mukaan lukien toteutettavuuteen/logistiikkaan liittyvät vaatimustenmukaisuuskysymykset)
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Hoito (regorafenibi, venetoklaksi, atsasitidiini)
Potilaat saavat regorafenibin PO QD:tä kunkin syklin päivinä 1-21, venetoklaksia PO QD:tä kunkin syklin päivinä 1-21 ja atsasitidiini IV 10-40 minuutin ajan kunkin syklin päivinä 1-7.
Syklit toistuvat 28 päivän välein enintään 12 syklin ajan ilman taudin etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta.
Potilaille tehdään myös luuytimen aspiraatio seulonnan ja tutkimuksen aikana sekä verinäytteiden otto tutkimuksen aikana.
|
Suorita verinäytteiden otto
Muut nimet:
Annettu PO
Muut nimet:
Annettu PO
Muut nimet:
Tee luuytimen aspiraatio
Koska IV
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Annosta rajoittava toksisuus (DLT)
Aikaikkuna: Jakson 1 loppuun asti (28 päivää)
|
DLT määritellään kaikkina toksisuuksiksi, jotka luokitellaan ainakin mahdollisesti tutkimushoitoon liittyviksi ja jotka ilmenevät syklin 1 aikana ja joita käytetään annoksen nosto-/deeskalaatio-/laajentamispäätöksissä.
Myrkyllisyys luokitellaan National Cancer Instituten (NCI) haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE) version (v) 5.0 mukaisesti.
|
Jakson 1 loppuun asti (28 päivää)
|
|
Haittavaikutusten ilmaantuvuus
Aikaikkuna: Jopa 30 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen
|
Haitat luokitellaan NCI CTCAE v 5.0:n mukaan ja raportoidaan tyypin, esiintymistiheyden, vakavuuden, vaikutuksen, ajan kulun ja keston mukaan.
|
Jopa 30 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Täydellinen remission (CR) nopeus
Aikaikkuna: Jopa 1 vuosi
|
Vaste määritetään Dohnerin et al.:n European LeukemiaNet -kriteereillä.
Vastesuhteet ja Clopper-Pearsonin binomiaalinen luottamusväli (CI) lasketaan CR:lle (CR/CR epätäydellisellä hematologisella palautumisella [CRi] / CR osittaisella hematologisella palautumisella [CRh]).
CR-aste tutkitaan myös aikaisempien hoitojen lukumäärän/tyypin perusteella.
|
Jopa 1 vuosi
|
|
Yleinen vastausprosentti (ORR)
Aikaikkuna: Jopa 1 vuosi
|
Vaste määritetään Dohnerin et al.:n European LeukemiaNet -kriteereillä.
Vasteprosentti ja Clopper-Pearsonin binomiaalinen CI lasketaan ORR:lle (CR/CRi/CRh / osittainen vaste [PR] / vakaa sairaus [SD]).
ORR-tasoa tutkitaan myös aikaisempien hoitojen lukumäärän/tyypin perusteella.
|
Jopa 1 vuosi
|
|
Minimaalinen jäännössairaus (MRD)
Aikaikkuna: Jopa 1 vuosi
|
MRD-tila määritetään standardinmukaisella hoitovirtaussytometriamäärityksellä, joka suoritetaan paikallisesti käyttämällä positiivisuuden 0,01 %:n blastikynnystä.
MRD raportoidaan tutkimusjakson aikana sekä kuvailevilla tilastoilla että graafisilla menetelmillä.
|
Jopa 1 vuosi
|
|
Aika CR:lle
Aikaikkuna: Ensimmäisellä tutkimuslääkkeen annoksella enintään 1 vuosi
|
Aika CR:ään määritellään ajaksi ensimmäisestä tutkimusannoksesta CR/CRi/CRh:n saavuttamiseen.
Aika CR:ään arvioidaan Kaplan-Meierin tuoterajamenetelmällä.
|
Ensimmäisellä tutkimuslääkkeen annoksella enintään 1 vuosi
|
|
Ensimmäisen vastauksen aika
Aikaikkuna: Ensimmäisellä tutkimuslääkkeen annoksella ensimmäiseen dokumentoituun vasteeseen enintään 1 vuosi
|
Aika ensimmäiseen vasteeseen määritellään ajaksi ensimmäisestä tutkimusannoksesta ensimmäisen dokumentoidun CR:n, CRi:n, CRh:n, morfologisesta leukemiasta vapaan tilan (MLFS) tai PR:n saavuttamiseen.
Ensimmäiseen vastaukseen kuluva aika arvioidaan Kaplan-Meierin tuoterajamenetelmällä.
|
Ensimmäisellä tutkimuslääkkeen annoksella ensimmäiseen dokumentoituun vasteeseen enintään 1 vuosi
|
|
Vastauksen kesto (DOR)
Aikaikkuna: Ensimmäinen reaktio uusiutumiseen tai kuolemaan enintään 1 vuosi
|
DOR määritellään aikaväliksi ensimmäisen dokumentoidun vasteen päivämäärästä dokumentoidun taudin uusiutumisen tai kuoleman päivämäärään sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin.
DOR arvioidaan Kaplan-Meierin tuoterajamenetelmällä.
|
Ensimmäinen reaktio uusiutumiseen tai kuolemaan enintään 1 vuosi
|
|
Kokonaiseloonjääminen (OS)
Aikaikkuna: Ensimmäisellä tutkimuslääkkeen annoksella kuolemaan enintään 1 vuosi
|
OS määritellään aikaväliksi ensimmäisen tutkimusannoksen päivämäärästä mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan.
Käyttöjärjestelmä arvioidaan Kaplan-Meierin tuoterajamenetelmällä.
|
Ensimmäisellä tutkimuslääkkeen annoksella kuolemaan enintään 1 vuosi
|
|
Progression-free survival (PFS)
Aikaikkuna: Ensimmäisellä tutkimuslääkkeen annoksella uusiutumista, etenemistä tai kuolemaa 1 vuoteen asti
|
PFS määritellään aikaväliksi ensimmäisen tutkimusannoksen päivämäärästä ensimmäisen dokumentoidun taudin uusiutumisen/etenemisen tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman päivämäärään sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin.
PFS arvioidaan Kaplan-Meierin tuoterajamenetelmällä.
|
Ensimmäisellä tutkimuslääkkeen annoksella uusiutumista, etenemistä tai kuolemaa 1 vuoteen asti
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Paul Koller, City of Hope Medical Center
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neoplasmat
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Hematologiset sairaudet
- Leukemia, myeloidi
- Luuydinsairaudet
- Leukemia
- Synnynnäiset, perinnölliset ja vastasyntyneiden sairaudet ja poikkeavuudet
- Hemic- ja imusuutteet
- GATA2:n puute
- Leukemia, myelooinen, akuutti
- Myelodysplastiset oireyhtymät
- Orgaaniset kemikaalit
- Heterosykliset yhdisteet, 1-rengas
- Heterosykliset yhdisteet
- Tutkintatekniikat
- Kliiniset laboratoriotekniikat
- Diagnostiikkatekniikat ja menettelyt
- Diagnoosi
- Nukleiinihapot, nukleotidit ja nukleosidit
- Syytidiini
- Pyrimidiininnukleosidit
- Pyrimidiinit
- AZA -yhdisteet
- Nukleosidit
- Ribonukleosidit
- Atsasitidiini
- Näytteenkäsittely
- Venetoclax
- regorafenibi
Muut tutkimustunnusnumerot
- 23713 (Muu tunniste: City of Hope Medical Center)
- P30CA033572 (Yhdysvaltain NIH-apuraha/sopimus)
- NCI-2024-04611 (Rekisterin tunniste: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .