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Régorafénib en association avec le vénétoclax et l'azacitidine pour le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire

17 novembre 2025 mis à jour par: City of Hope Medical Center

Une étude de phase 1b sur l'inhibiteur multi-kinase régorafénib en association avec l'inhibiteur du BCL-2 vénétoclax plus azacitidine chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante/réfractaire

Cet essai de phase Ib teste l'innocuité, les effets secondaires, la meilleure dose et l'efficacité du régorafénib en association avec le vénétoclax et l'azacitidine dans le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) qui est réapparue après une période d'amélioration (rechute) ou qui n'a pas répondu. au traitement antérieur (réfractaire). Le régorafénib appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs de kinases. Il agit en bloquant l’action d’une protéine anormale qui signale aux cellules cancéreuses de se multiplier. Cela aide à ralentir ou à arrêter la propagation des cellules cancéreuses. Le vénétoclax appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs du lymphome à cellules B-2 (BCL-2). Il peut arrêter la croissance des cellules cancéreuses en bloquant BCL-2, une protéine nécessaire à la survie des cellules cancéreuses. L'azacitidine appartient à une classe de médicaments appelés agents de déméthylation. Il agit en aidant la moelle osseuse à produire des cellules sanguines normales et en tuant les cellules anormales. L'administration de régorafénib en association avec le vénétoclax et l'azacitidine peut être sûre, tolérable et/ou efficace dans le traitement des patients atteints de LMA en rechute ou réfractaire.

Aperçu de l'étude

Statut

Suspendu

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

OBJECTIFS PRINCIPAUX:

I. Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'inhibiteur multikinase régorafénib en association avec l'inhibiteur BCL2/BH3-mimétique vénétoclax plus l'agent hypométhylant azacitidine chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM) en rechute/réfractaire (R/R).

II. Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et la dose de phase 2 recommandée (RP2D) du régorafénib lorsqu'il est co-administré avec le vénétoclax et l'azacitidine.

OBJECTIFS SECONDAIRES :

I. Évaluer l'activité anti-leucémique, telle qu'évaluée par le taux de réponse global (ORR : rémission complète [CR] + RC avec récupération hématologique incomplète [CRi] + RC avec récupération hématologique partielle [CRh] + rémission partielle [PR]) dans le 28 premiers jours (cycle 1).

II. Évaluer l'activité anti-leucémique, telle qu'évaluée par la rémission complète (CR+CRi+CRh), la réponse globale (ORR : CR+CRi+CRh+PR) et la maladie résiduelle minimale (MRD) - taux et durée sur la période d'étude.

III. Estimer la survie globale (SG), la survie sans progression (SSP) et le taux de durée de réponse (DOR) à 6 mois et 1 an.

OBJECTIFS EXPLORATOIRES :

I. Déterminer les biomarqueurs qui peuvent être prédictifs de l'activité du régorafénib dans cette association.

II. Évaluer les niveaux d'expression du VEGF, du phosphatidylinositol-glycane (PIG) ​​et du (s) VEGFR2 soluble avant et après le traitement.

III. Évaluer les changements dans l'angiogenèse et l'inflammation avant et après le traitement par expression génique.

IV. Caractériser les changements d'expression génique, y compris les gènes impliqués dans la voie RAS/MAPK, par séquençage de l'acide ribonucléique (ARN) avant et après le traitement par le régorafénib en cas de co-administration avec le vénétoclax et l'azacitidine.

V. Évaluer les changements dans l'état de mutation génique des cellules leucémiques avant et après le traitement par le régorafénib, l'azacitidine et le vénétoclax.

VI. Évaluer les modifications du (phospho)-ERK phosphorylé après un traitement par thérapie combinée.

RÉSUMÉ : Il s'agit d'une étude d'augmentation de dose du régorafénib en association avec le vénétoclax et l'azacitidine suivie d'une étude d'augmentation de dose.

Les patients reçoivent du régorafénib par voie orale (PO) une fois par jour (QD) les jours 1 à 21 de chaque cycle, du vénétoclax PO QD les jours 1 à 21 de chaque cycle et de l'azacitidine par voie intraveineuse (IV) pendant 10 à 40 minutes les jours 1 à 7 de chaque cycle. chaque cycle. Les cycles se répètent tous les 28 jours jusqu'à 12 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Les patients subissent également une aspiration de moelle osseuse pendant le dépistage et pendant l'étude ainsi que le prélèvement d'échantillons de sang pendant l'étude.

Une fois le traitement de l'étude terminé, les patients sont suivis tous les 30 jours puis tous les 3 mois pendant 1 an maximum.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

20

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • California
      • Duarte, California, États-Unis, 91010
        • City of Hope Medical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Consentement éclairé documenté du participant et/ou de son représentant légalement autorisé
  • Âge : ≥ 18 ans
  • Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) ≤ 2

  • Patients atteints d'une LAM confirmée histologiquement, selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), atteints d'une maladie réfractaire/en rechute (R/R) qui ne sont pas éligibles aux traitements connus pour être efficaces pour le traitement de leur LMA.

    • Les patients atteints d'une maladie extramédullaire peuvent être inclus s'ils présentent également une atteinte médullaire
    • Les patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) ne seront pas éligibles
  • Les patients atteints du syndrome myélodysplasique R/R (SMD)/AML, tel que défini par la présence de 10 à 19 % d'explosions, sont également éligibles à la discrétion de l'investigateur principal (PI).
  • Complètement rétabli des effets toxiques aigus (sauf alopécie) jusqu'à un grade ≤ 1 après un traitement anticancéreux antérieur
  • Capacité à avaler des pilules
  • Globules blancs (WBC) ≤ 25 x 10^9/L avant le début du traitement à l'étude. Une cytoréduction avec de l'hydroxyurée avant le traitement et/ou pendant le cycle 1 peut être nécessaire (à effectuer dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (sauf si vous êtes atteint de la maladie de Gilbert) (à effectuer dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)
  • Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 x LSN (à effectuer dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)
  • Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 x LSN (à effectuer dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)
  • Clairance de la créatinine ≥ 45 ml/min par test urinaire de 24 heures ou formule Cockcroft-Gault (à effectuer dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)
  • Rapport international normalisé (INR) OU Prothrombine (PT) ≤ 1,5 x LSN (à effectuer dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)
  • Temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN (à effectuer dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)
  • Intervalle QT corrigé par Fredericia (QTcF) ≤ 480 ms basé sur la formule de Fridericia. (À effectuer dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement) Remarque : à effectuer dans les 28 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement.
  • Femmes en âge de procréer (WOCBP) : test de grossesse urinaire ou sérique négatif. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. (À effectuer dans les 14 jours précédant le premier jour du protocole de traitement)

  • Accord entre les femmes et les hommes en âge de procréer pour utiliser une méthode efficace de contrôle des naissances ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant au moins 4 mois (hommes) et 7 mois (femmes) après la dernière dose du protocole thérapeutique.

    • Potentiel de procréation défini comme n'ayant pas été stérilisé chirurgicalement (hommes et femmes) ou n'ayant pas été exempt de règles depuis > 1 an (femmes uniquement)

Critère d'exclusion:

  • Greffe de cellules souches hématopoïétiques dans les 100 jours précédant le premier jour du protocole de traitement

  • Chimiothérapie, radiothérapie, thérapie biologique, immunothérapie dans les 14 jours ou cinq demi-vies (selon la période la plus courte) précédant le premier jour du protocole de traitement, avec les exceptions suivantes :

    • Les sujets seront autorisés à avoir pris du vénétoclax et/ou de l'azacitidine lors du dépistage et à y rester jusqu'au début du traitement.
    • L'hydroxyurée est autorisée avant le traitement et pendant le cycle 1 pour contrôler la leucémie à progression rapide.
  • Inducteurs forts et modérés du CYP3A4 et inhibiteurs puissants du CYP3A dans les 7 jours précédant le premier jour du protocole de traitement
  • Aliments/suppléments qui sont de puissants inhibiteurs ou des inducteurs forts ou modérés du CYP3A (tels que le pamplemousse, les oranges de Séville, la carambole et le millepertuis) dans les 3 jours précédant le début et pendant le traitement à l'étude
  • Corticothérapie systémique > 10 mg/jour (≤ 10 mg/jour équivalent prednisone ok) ou toute autre forme de médicament immunosuppresseur dans les 14 jours. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement surrénaliens ≤ 10 mg d'équivalent prednisone par jour sont autorisés. Les stéroïdes administrés pour la prophylaxie par perfusion ou les réactions à la perfusion ne doivent pas être pris en compte dans ce maximum.
  • Ne doit pas avoir reçu ou prévoir de recevoir un vaccin vivant pendant l'étude ou 4 semaines avant et après la fin du traitement.
  • Preuve ou antécédents de diathèse hémorragique ou de coagulopathie
  • Sujets présentant des événements thrombotiques, emboliques, veineux ou artériels, tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris des accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 6 mois suivant le début du traitement à l'étude dans les 6 mois suivant le consentement éclairé
  • Présence d'une plaie non cicatrisante, d'un ulcère non cicatrisant ou d'une fracture osseuse
  • Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude
  • Épanchement pleural ou ascite provoquant une altération respiratoire (≥ Critères de terminologie communs pour les événements indésirables du National Cancer Institute [NCI-CTCAE] version 5.0, dyspnée de grade 2)
  • Patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase blastique
  • Patients présentant une anomalie caryotypique t(15;17) ou une leucémie promyélocytaire aiguë (classe franco-américaine-britannique [FAB] M3-AML)
  • Maladie active du système nerveux central (SNC)
  • Maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD)

  • Maladie cardiaque instable telle que définie par l'un des éléments suivants :

    • Événements cardiaques tels qu'un infarctus du myocarde (IM) au cours des 6 derniers mois
    • Fibrillation auriculaire ou hypertension non contrôlée
  • Aucune maladie mesurable dans la moelle osseuse
  • Diarrhée active
  • Trouble gastro-intestinal qui interfère avec l'absorption des médicaments par voie orale, tel que le syndrome de malabsorption
  • Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à celle de l'agent étudié
  • Infection active incontrôlée
  • Maladie incontrôlée cliniquement significative
  • Diagnostic de la maladie de Gilbert
  • Autre tumeur maligne active. Les patients présentant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'est pas susceptible d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du schéma expérimental sont éligibles pour cet essai.
  • Femmes uniquement : enceintes ou allaitantes
  • Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité liés aux procédures de l'étude clinique.
  • Les participants potentiels qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer à toutes les procédures de l'étude (y compris les problèmes de conformité liés à la faisabilité/logistique)

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Traitement (régorafénib, vénétoclax, azacitidine)
Les patients reçoivent du régorafénib PO QD les jours 1 à 21 de chaque cycle, du vénétoclax PO QD les jours 1 à 21 de chaque cycle et de l'azacitidine IV pendant 10 à 40 minutes les jours 1 à 7 de chaque cycle. Les cycles se répètent tous les 28 jours jusqu'à 12 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Les patients subissent également une aspiration de moelle osseuse pendant le dépistage et pendant l'étude ainsi que le prélèvement d'échantillons de sang pendant l'étude.
Procédure: Collecte d'échantillons biologiques
Subir une collecte d'échantillons de sang
Autres noms:
  • Collecte d'échantillons biologiques
  • Spécimen biologique collecté
  • Collecte de spécimens
Médicament: Vénétoclax
Bon de commande donné
Autres noms:
  • Venclexta
  • ABT-0199
  • ABT-199
  • ABT199
  • GDC-0199
  • RG7601
  • Venclyxto
Médicament: Régorafénib
Bon de commande donné
Autres noms:
  • BAIE 73-4506
  • Regorafenib anhydre
Procédure: Ponction de moelle osseuse
Subir une aspiration de moelle osseuse
Médicament: Azacitidine
Étant donné IV
Autres noms:
  • 5 AZC
  • 5-AC
  • 5-Azacytidine
  • 5-AZC
  • Azacytidine
  • Azacytidine, 5-
  • Ladakamycine
  • Mylosar
  • U-18496
  • Vidaza
  • 5-Azacitidine

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Toxicité dose-limitante (DLT)
Délai: Jusqu'à la fin du cycle 1 (28 jours)
Le DLT sera défini comme toute toxicité classée comme au moins éventuellement liée au traitement à l'étude, qui se produit au cours du cycle 1 et sera utilisé pour les décisions d'augmentation/désescalade/expansion de dose. La toxicité sera classée selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute (NCI) pour les événements indésirables (CTCAE) version (v) 5.0.
Jusqu'à la fin du cycle 1 (28 jours)
Incidence des événements indésirables (EI)
Délai: Jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
Les EI seront classés selon le NCI CTCAE v 5.0 et signalés par type, fréquence, gravité, attribution, évolution dans le temps et durée.
Jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de rémission complète (RC)
Délai: Jusqu'à 1 an
La réponse sera déterminée à l'aide des critères européens LeukemiaNet de Dohner et al. Les taux de réponse et l'intervalle de confiance binomial (IC) de Clopper-Pearson seront calculés pour le taux de RC (CR/CR avec récupération hématologique incomplète [CRi] / CR avec récupération hématologique partielle [CRh]). Le taux de RC sera également exploré en fonction du nombre/type de thérapies antérieures.
Jusqu'à 1 an
Taux de réponse global (TRO)
Délai: Jusqu'à 1 an
La réponse sera déterminée à l'aide des critères européens LeukemiaNet de Dohner et al. Les taux de réponse et l'IC binomial Clopper-Pearson seront calculés pour l'ORR (CR/CRi/CRh/réponse partielle [PR] / maladie stable [SD]). Le taux d'ORR sera également exploré en fonction du nombre/type de thérapies antérieures.
Jusqu'à 1 an
Maladie résiduelle minimale (MRD)
Délai: Jusqu'à 1 an
Le statut MRD sera déterminé par un test de cytométrie en flux standard de soins effectué localement en utilisant un seuil de souffle de 0,01 % pour la positivité. Le MRD sera rapporté au cours de la période d'étude en utilisant à la fois des statistiques descriptives et des méthodes graphiques.
Jusqu'à 1 an
Il est temps de CR
Délai: À la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 1 an
Le délai d'obtention de la RC sera défini comme le temps écoulé entre la première dose de l'étude et l'obtention de la CR/CRi/CRh. Le temps nécessaire à la CR sera estimé à l'aide de la méthode des limites de produit de Kaplan-Meier.
À la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 1 an
Délai jusqu'à la première réponse
Délai: De la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la première réponse documentée jusqu'à 1 an
Le délai jusqu'à la première réponse sera défini comme le temps écoulé entre la première dose de l'étude et l'obtention du premier CR, CRi, CRh, état morphologique sans leucémie (MLFS) ou PR documenté. Le temps nécessaire à la première réponse sera estimé à l'aide de la méthode des limites de produit de Kaplan-Meier.
De la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la première réponse documentée jusqu'à 1 an
Durée de réponse (DOR)
Délai: Dès la première réponse à une rechute ou à un décès jusqu'à 1 an
DOR sera défini comme l'intervalle de temps entre la date de la première réponse documentée et la date de rechute ou de décès documenté de la maladie, selon la première éventualité. Le DOR sera estimé à l'aide de la méthode des limites de produit de Kaplan-Meier.
Dès la première réponse à une rechute ou à un décès jusqu'à 1 an
Survie globale (OS)
Délai: À la première dose du médicament à l'étude jusqu'au décès jusqu'à 1 an
La SG sera définie comme l'intervalle de temps entre la date de la première dose à l'étude et la date du décès, quelle qu'en soit la cause. La SG sera estimée à l'aide de la méthode des limites de produit de Kaplan-Meier.
À la première dose du médicament à l'étude jusqu'au décès jusqu'à 1 an
Survie sans progression (SSP)
Délai: À la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la rechute, la progression ou le décès jusqu'à 1 an
La SSP sera définie comme l'intervalle de temps entre la date de la première dose de l'étude et la date de la première rechute/progression documentée de la maladie ou du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité. La PFS sera estimée à l'aide de la méthode des limites de produit de Kaplan-Meier.
À la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la rechute, la progression ou le décès jusqu'à 1 an

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

City of Hope Medical Center

Collaborateurs

National Cancer Institute (NCI)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Paul Koller, City of Hope Medical Center

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

21 mai 2025

Achèvement primaire (Estimé)

6 septembre 2030

Achèvement de l'étude (Estimé)

6 septembre 2030

Dates d'inscription aux études

Première soumission

6 juin 2024

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

6 juin 2024

Première publication (Réel)

12 juin 2024

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

19 novembre 2025

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

17 novembre 2025

Dernière vérification

1 novembre 2025

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 23713 (Autre identifiant: City of Hope Medical Center)
  • P30CA033572 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
  • NCI-2024-04611 (Identificateur de registre: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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