Regorafenib i kombination med Venetoclax och Azacitidin för behandling av patienter med återfall eller refraktär akut myeloid leukemi

Inklusionskriterier:

• Dokumenterat informerat samtycke från deltagaren och/eller juridiskt behörig representant
• Ålder: ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Patienter med histologiskt bekräftad AML, enligt Världshälsoorganisationens (WHO) kriterier, med refraktär/återfallande (R/R) sjukdom som inte är berättigade till behandlingar som är kända för att vara effektiva för behandling av deras AML

  • Patienter med extramedullär sjukdom kan inkluderas om de också har märgsengagemang
  • Patienter med akut promyelocytisk leukemi (APL) kommer inte att vara berättigade
• Patienter med R/R myelodysplastiskt syndrom (MDS)/AML, som definieras av närvaron av 10 - 19 % blaster, är också kvalificerade enligt huvudutredarens (PI) bedömning.
• Helt återställd från de akuta toxiska effekterna (förutom alopeci) till ≤ grad 1 till tidigare anti-cancerterapi
• Förmåga att svälja piller
• Vita blodkroppar (WBC) ≤ 25 x 10^9/L innan studiebehandlingen påbörjas. Cytoreduktion med hydroxiurea före behandling och/eller under cykel 1 kan behövas (Ska utföras inom 14 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen)
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) (såvida inte har Gilberts sjukdom) (Ska utföras inom 14 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen)
• Aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 3,0 x ULN (Utförs inom 14 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen)
• Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3,0 x ULN (Utförs inom 14 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen)
• Kreatininclearance på ≥ 45 ml/min per 24 timmars urintest eller Cockcroft-Gault-formeln (Ska utföras inom 14 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen)
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER Protrombin (PT) ≤ 1,5 x ULN (Utförs inom 14 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen)
• Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (Utförs inom 14 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen)
• Korrigerat QT-intervall av Fredericia (QTcF) ≤ 480 ms baserat på Fridericias formel. (Ska utföras inom 14 dagar före dag 1 av protokollbehandling) Obs: Ska utföras inom 28 dagar före dag 1 av protokollbehandling
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP): negativt urin- eller serumgraviditetstest. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas. (Ska utföras inom 14 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen)

• Överenskommelse mellan kvinnor och män i fertil ålder att använda en effektiv preventivmetod eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång under minst 4 månader (män) och 7 månader (kvinnor) efter den sista dosen av protokollbehandling

  • Fertilitet definieras som att de inte är kirurgiskt steriliserade (män och kvinnor) eller inte har varit fria från mens i > 1 år (endast kvinnor)

Exklusions kriterier:

• Hematopoetisk stamcellstransplantation inom 100 dagar före dag 1 av protokollbehandling

• Kemoterapi, strålbehandling, biologisk terapi, immunterapi inom 14 dagar eller fem halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före dag 1 av protokollbehandlingen med följande undantag:

  • Försökspersoner kommer att tillåtas att ha varit på venetoclax och/eller azacitidin vid screening och förbli på det genom start av behandlingen
  • Hydroxyurea tillåts före behandling och genom cykel 1 för kontroll av snabbt fortskridande leukemi
• Starka och måttliga CYP3A4-inducerare och starka CYP3A-hämmare inom 7 dagar före dag 1 av protokollbehandling
• Livsmedel/tillskott som är starka hämmare eller starka eller måttliga inducerare av CYP3A (såsom grapefrukt, Sevilla apelsiner, starfruit och johannesört) inom 3 dagar före påbörjande av och under studiebehandlingen
• Systemisk steroidbehandling > 10 mg/dag (≤ 10 mg/dag prednison ekvivalent ok) eller någon annan form av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningssteroiddoser ≤ 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna. Steroider som ges för infusionsprofylax eller infusionsreaktioner ska inte räknas mot detta maximum
• Får inte ha fått eller planerat att få levande vaccin under studietiden eller 4 veckor före och efter avslutad behandling
• Bevis eller historia av blödande diates eller koagulopati
• Patienter med trombotiska, emboliska, venösa eller arteriella händelser, såsom cerebrovaskulära olyckor (inklusive övergående ischemiska attacker), djup ventrombos eller lungemboli inom 6 månader efter påbörjad studiebehandling inom 6 månader efter informerat samtycke
• Förekomst av ett icke-läkande sår, icke-läkande sår eller benfraktur
• Större kirurgiska ingrepp eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före studiestart
• Pleurautgjutning eller ascites som orsakar andningsproblem (≥ National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE] version 5.0 grad 2 dyspné)
• Patienter med kronisk myeloid leukemi (KML) i blastfas
• Patienter med t(15;17) karyotypisk abnormitet eller akut promyelocytisk leukemi (fransk-amerikansk-brittisk [FAB] klass M3-AML)
• Aktiva sjukdomar i centrala nervsystemet (CNS).
• Active graft versus host disease (GVHD)

• Instabil hjärtsjukdom som definieras av något av följande:

  • Hjärthändelser såsom hjärtinfarkt (MI) under de senaste 6 månaderna
  • Okontrollerat förmaksflimmer eller hypertoni
• Ingen mätbar sjukdom i benmärgen
• Aktiv diarré
• Gastrointestinal störning som stör oral läkemedelsabsorption, såsom malabsorptionssyndrom
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som studiemedel
• Okontrollerad aktiv infektion
• Kliniskt signifikant okontrollerad sjukdom
• Diagnos av Gilberts sjukdom
• Annan aktiv malignitet. Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna studie
• Endast kvinnor: Gravida eller ammande
• Alla andra tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindicera patientens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem med kliniska studieprocedurer
• Potentiella deltagare som, enligt utredarens åsikt, kanske inte kan följa alla studieprocedurer (inklusive efterlevnadsfrågor relaterade till genomförbarhet/logistik)