Regorafenib i kombination med Venetoclax og Azacitidin til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• Dokumenteret informeret samtykke fra deltageren og/eller juridisk autoriseret repræsentant
• Alder: ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Patienter med histologisk bekræftet AML i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) kriterier med refraktær/tilbagefaldende (R/R) sygdom, som ikke er berettigede til behandlinger, der vides at være effektive til behandling af deres AML

  • Patienter med ekstramedullær sygdom kan inkluderes, hvis de også har marvpåvirkning
  • Patienter med akut promyelocytisk leukæmi (APL) vil ikke være berettiget
• Patienter med R/R myelodysplastisk syndrom (MDS)/AML, som defineret ved tilstedeværelsen af ​​10 - 19 % blaster, er også berettigede efter principal investigator (PI) skøn.
• Fuldstændig restitueret fra de akutte toksiske virkninger (undtagen alopeci) til ≤ grad 1 til tidligere kræftbehandling
• Evne til at sluge piller
• Hvide blodlegemer (WBC) ≤ 25 x 10^9/L før påbegyndelse af undersøgelsesterapi. Cytoreduktion med hydroxyurinstof før behandling og/eller under cyklus 1 kan være påkrævet (skal udføres inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (medmindre har Gilberts sygdom) (Udføres inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN (Udføres inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x ULN (Udføres inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Kreatininclearance på ≥ 45 ml/min pr. 24 timers urintest eller Cockcroft-Gault-formlen (Udføres inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• International normaliseret ratio (INR) ELLER Prothrombin (PT) ≤ 1,5 x ULN (Udføres inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (Udføres inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Korrigeret QT-interval af Fredericia (QTcF) ≤ 480 ms baseret på Fridericias formel. (Udføres inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling) Bemærk: Skal udføres inden for 28 dage før dag 1 af protokolbehandling
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP): negativ urin- eller serumgraviditetstest. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. (Udføres inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling)

• Enighed mellem kvinder og mænd i den fødedygtige alder om at bruge en effektiv præventionsmetode eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem mindst 4 måneder (mænd) og 7 måneder (kvinder) efter den sidste dosis af protokolterapi

  • Den fødedygtige potentiale defineret som ikke at være kirurgisk steriliseret (mænd og kvinder) eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år (kun kvinder)

Ekskluderingskriterier:

• Hæmatopoietisk stamcelletransplantation inden for 100 dage før dag 1 af protokolbehandling

• Kemoterapi, strålebehandling, biologisk terapi, immunterapi inden for 14 dage eller fem halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før dag 1 af protokolbehandling med følgende undtagelser:

  • Forsøgspersoner vil få lov til at have været på venetoclax og/eller azacitidin ved screening og forblive på det gennem behandlingsstart
  • Hydroxyurea er tilladt før behandling og gennem cyklus 1 for at kontrollere hurtigt fremadskridende leukæmi
• Stærke og moderate CYP3A4-inducere og stærke CYP3A-hæmmere inden for 7 dage før dag 1 af protokolbehandling
• Fødevarer/kosttilskud, der er stærke hæmmere eller stærke eller moderate inducere af CYP3A (såsom grapefrugt, Sevilla-appelsiner, starfruit og perikon) inden for 3 dage før påbegyndelse af og under undersøgelsesbehandlingen
• Systemisk steroidbehandling > 10 mg/dag (≤ 10 mg/dag prednisonækvivalent ok) eller enhver anden form for immunsuppressiv medicin inden for 14 dage. Inhalerede eller topiske steroider og binyreerstatningssteroiddoser ≤ 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt. Steroider givet til infusionsprofylakse eller infusionsreaktioner bør ikke tælle med i dette maksimum
• Må ikke have modtaget eller planlægger at modtage levende vaccine under undersøgelse eller 4 uger før og efter afsluttet behandling
• Beviser eller historie om blødende diatese eller koagulopati
• Personer med trombotiske, emboliske, venøse eller arterielle hændelser, såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder efter start af undersøgelsesbehandlingen inden for 6 måneder efter informeret samtykke
• Tilstedeværelse af et ikke-helende sår, ikke-helende sår eller knoglebrud
• Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før start af studiemedicin
• Pleural effusion eller ascites, der forårsager respiratorisk kompromittering (≥ National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE] version 5.0 grad 2 dyspnø)
• Patienter med blastfase kronisk myeloid leukæmi (CML)
• Patienter med t(15;17) karyotypisk abnormitet eller akut promyelocytisk leukæmi (fransk-amerikansk-britisk [FAB] klasse M3-AML)
• Aktivt centralnervesystem (CNS) sygdom
• Active graft versus host disease (GVHD)

• Ustabil hjertesygdom som defineret af en af ​​følgende:

  • Hjertehændelser såsom myokardieinfarkt (MI) inden for de seneste 6 måneder
  • Ukontrolleret atrieflimren eller hypertension
• Ingen målbar sygdom i knoglemarven
• Aktiv diarré
• Gastrointestinal lidelse, der interfererer med oral lægemiddelabsorption, såsom malabsorptionssyndrom
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som studiemiddel
• Ukontrolleret aktiv infektion
• Klinisk signifikant ukontrolleret sygdom
• Diagnose af Gilberts sygdom
• Anden aktiv malignitet. Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg
• Kun kvinder: Gravide eller ammende
• Enhver anden betingelse, der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer med kliniske undersøgelsesprocedurer
• Potentielle deltagere, som efter investigatorens mening muligvis ikke er i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer (inklusive compliance-spørgsmål relateret til gennemførlighed/logistik)