Regorafenib in Kombination mit Venetoclax und Azacitidin zur Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Dokumentierte Einverständniserklärung des Teilnehmers und/oder seines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters
• Alter: ≥ 18 Jahre
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Patienten mit histologisch bestätigter AML gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO), mit refraktärer/rezidivierender (R/R) Erkrankung, die für Therapien, von denen bekannt ist, dass sie zur Behandlung ihrer AML wirksam sind, nicht in Frage kommen

  • Patienten mit extramedullärer Erkrankung können eingeschlossen werden, wenn bei ihnen auch eine Markbeteiligung vorliegt
  • Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie (APL) sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit R/R myelodysplastischem Syndrom (MDS)/AML, definiert durch das Vorhandensein von 10–19 % Blasten, sind nach Ermessen des Hauptprüfers (PI) ebenfalls teilnahmeberechtigt.
• Vollständige Genesung von den akuten toxischen Wirkungen (außer Alopezie) auf ≤ Grad 1 nach vorheriger Krebstherapie
• Fähigkeit, Tabletten zu schlucken
• Weiße Blutkörperchen (WBC) ≤ 25 x 10^9/L vor Beginn der Studientherapie. Möglicherweise ist eine Zytoreduktion mit Hydroxyharnstoff vor der Behandlung und/oder während Zyklus 1 erforderlich (durchzuführen innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie).
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (es sei denn, es liegt Morbus Gilbert vor) (Durchzuführen innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN (durchzuführen innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x ULN (durchzuführen innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• Kreatinin-Clearance von ≥ 45 ml/min pro 24-Stunden-Urintest oder der Cockcroft-Gault-Formel (durchzuführen innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• International Normalised Ratio (INR) ODER Prothrombin (PT) ≤ 1,5 x ULN (durchzuführen innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (durchzuführen innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• Korrigiertes QT-Intervall von Fredericia (QTcF) ≤ 480 ms basierend auf der Formel von Fridericia. (Muss innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden) Hinweis: Muss innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich. (Muss innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden)

• Zustimmung von Frauen und Männern im gebärfähigen Alter, eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden oder für den Verlauf der Studie mindestens 4 Monate (Männer) und 7 Monate (Frauen) nach der letzten Dosis der Protokolltherapie auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten

  • Als gebärfähiges Potenzial wird definiert, dass sie nicht chirurgisch sterilisiert wurden (Männer und Frauen) oder seit > 1 Jahr nicht frei von der Menstruation waren (nur Frauen).

Ausschlusskriterien:

• Transplantation hämatopoetischer Stammzellen innerhalb von 100 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie

• Chemotherapie, Strahlentherapie, biologische Therapie, Immuntherapie innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor Tag 1 der Protokolltherapie mit den folgenden Ausnahmen:

  • Es ist zulässig, dass die Probanden beim Screening Venetoclax und/oder Azacitidin eingenommen haben und diese bis zum Beginn der Behandlung beibehalten
  • Hydroxyharnstoff ist vor der Behandlung und während des ersten Zyklus zur Kontrolle einer schnell fortschreitenden Leukämie erlaubt
• Starke und mäßige CYP3A4-Induktoren und starke CYP3A-Inhibitoren innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie
• Lebensmittel/Nahrungsergänzungsmittel, die starke Inhibitoren oder starke oder mäßige Induktoren von CYP3A sind (wie Grapefruit, Sevilla-Orangen, Sternfrüchte und Johanniskraut) innerhalb von 3 Tagen vor Beginn und während der Studienbehandlung
• Systemische Steroidtherapie > 10 mg/Tag (≤ 10 mg/Tag Prednisonäquivalent ok) oder jede andere Form von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen. Inhalative oder topische Steroide sowie Nebennierenersatz-Steroiddosen ≤ 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind zulässig. Steroide, die zur Infusionsprophylaxe oder zu Infusionsreaktionen verabreicht werden, sollten nicht auf diesen Höchstwert angerechnet werden
• Darf während der Studie oder 4 Wochen vor und nach Abschluss der Behandlung keinen Lebendimpfstoff erhalten haben oder dies nicht planen
• Anzeichen oder Vorgeschichte einer Blutungsdiathese oder Koagulopathie
• Patienten mit thrombotischen, embolischen, venösen oder arteriellen Ereignissen, wie z. B. einem zerebrovaskulären Unfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle), tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie, innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienbehandlung und innerhalb von 6 Monaten nach Einverständniserklärung
• Vorliegen einer nicht heilenden Wunde, eines nicht heilenden Geschwürs oder eines Knochenbruchs
• Schwerer chirurgischer Eingriff oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation
• Pleuraerguss oder Aszites, der eine Beeinträchtigung der Atemwege verursacht ( ≥ National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE] Version 5.0 Grad 2 Dyspnoe)
• Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der Blastenphase
• Patienten mit t(15;17)-karyotypischer Anomalie oder akuter Promyelozytärer Leukämie (Französisch-Amerikanisch-Britische [FAB]-Klasse M3-AML)
• Aktive Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS).
• Aktive Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GVHD)

• Instabile Herzerkrankung gemäß einer der folgenden Definitionen:

  • Herzereignisse wie Myokardinfarkt (MI) innerhalb der letzten 6 Monate
  • Unkontrolliertes Vorhofflimmern oder Bluthochdruck
• Keine messbare Erkrankung im Knochenmark
• Aktiver Durchfall
• Magen-Darm-Störung, die die orale Arzneimittelaufnahme beeinträchtigt, wie z. B. das Malabsorptionssyndrom
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen zurückzuführen sind, deren chemische oder biologische Zusammensetzung dem Studienwirkstoff ähnelt
• Unkontrollierte aktive Infektion
• Klinisch signifikante unkontrollierte Erkrankung
• Diagnose der Gilbert-Krankheit
• Andere aktive Malignität. Für diese Studie sind Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung geeignet, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas zu beeinträchtigen
• Nur für Frauen: Schwanger oder stillend
• Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken bei klinischen Studienverfahren kontraindizieren würde
• Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Problemen im Zusammenhang mit Durchführbarkeit/Logistik)