Regorafenib v kombinaci s venetoclaxem a azacitidinem k léčbě pacientů s recidivující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Doložený informovaný souhlas účastníka a/nebo zákonného zástupce
• Věk: ≥ 18 let
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Pacienti s histologicky potvrzenou AML podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO) s refrakterním/recidivujícím (R/R) onemocněním, kteří nejsou způsobilí pro terapie, o nichž je známo, že jsou účinné pro léčbu jejich AML

  • Pacienti s extramedulárním onemocněním mohou být zařazeni, pokud mají také postižení dřeně
  • Pacienti s akutní promyelocytární leukémií (APL) nebudou způsobilí
• Pacienti s R/R myelodysplastickým syndromem (MDS)/AML, jak je definováno přítomností 10 - 19 % blastů, jsou také vhodní podle uvážení hlavního zkoušejícího (PI).
• Úplné zotavení z akutních toxických účinků (kromě alopecie) do ≤ 1. stupně po předchozí protinádorové léčbě
• Schopnost polykat pilulky
• Bílé krvinky (WBC) ≤ 25 x 10^9/l před zahájením studijní terapie. Před léčbou a/nebo během cyklu 1 může být vyžadována cytoredukce hydroxyureou (provede se do 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (pokud nemá Gilbertovu chorobu) (provádí se do 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3,0 x ULN (provede se do 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0 x ULN (provede se do 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Clearance kreatininu ≥ 45 ml/min za 24hodinový test moči nebo Cockcroft-Gaultův vzorec (provádí se do 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombin (PT) ≤ 1,5 x ULN (provádí se do 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (provádí se do 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Korigovaný interval QT podle Fredericia (QTcF) ≤ 480 ms na základě Fridericiina vzorce. (Provádí se do 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie) Poznámka: Provádí se do 28 dnů před 1. dnem protokolární terapie
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP): negativní těhotenský test v moči nebo séru. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. (Provedeno do 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)

• Souhlas žen a mužů ve fertilním věku používat účinnou metodu antikoncepce nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu nejméně 4 měsíců (muži) a 7 měsíců (ženy) po poslední dávce protokolární terapie

  • Potenciální plodnost je definována tak, že nebyla chirurgicky sterilizována (muži a ženy) nebo nebyla bez menstruace déle než 1 rok (pouze ženy)

Kritéria vyloučení:

• Transplantace hematopoetických kmenových buněk během 100 dnů před 1. dnem protokolární terapie

• Chemoterapie, radiační terapie, biologická terapie, imunoterapie během 14 dnů nebo pěti poločasů (podle toho, co je kratší) před 1. dnem protokolární terapie s následujícími výjimkami:

  • Subjektům bude povoleno užívat venetoklax a/nebo azacitidin při screeningu a zůstat na něm až do začátku léčby
  • Hydroxymočovina je povolena před léčbou a během cyklu 1 pro kontrolu rychle progredující leukémie
• Silné a středně silné induktory CYP3A4 a silné inhibitory CYP3A během 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie
• Potraviny/doplňky, které jsou silnými inhibitory nebo silnými nebo středně silnými induktory CYP3A (jako je grapefruit, sevillské pomeranče, starfruit a třezalka tečkovaná) během 3 dnů před zahájením a během studijní léčby
• Systémová léčba steroidy > 10 mg/den (≤ 10 mg/den ekvivalent prednisonu v pořádku) nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní medikace během 14 dnů. Jsou povoleny inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky ≤ 10 mg ekvivalentu prednisonu denně. Steroidy podávané pro infuzní profylaxi nebo infuzní reakce by se do tohoto maxima neměly započítávat
• Během studie nebo 4 týdny před a po ukončení léčby nesmí dostat živou vakcínu ani ji neplánoval
• Důkaz nebo anamnéza krvácivé diatézy nebo koagulopatie
• Subjekty s trombotickými, embolickými, žilními nebo arteriálními příhodami, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie do 6 měsíců od zahájení studijní léčby do 6 měsíců od informovaného souhlasu
• Přítomnost nehojící se rány, nehojícího se vředu nebo zlomeniny kosti
• Velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zahájením studijní medikace
• Pleurální výpotek nebo ascites, které způsobují dýchací potíže (≥ Společná terminologická kritéria Národního institutu pro rakovinu pro nežádoucí účinky [NCI-CTCAE] verze 5.0 dušnost 2. stupně)
• Pacienti s chronickou myeloidní leukémií v blastické fázi (CML)
• Pacienti s t(15;17) karyotypickou abnormalitou nebo akutní promyelocytární leukémií (francouzsko-americká-britská [FAB] třída M3-AML)
• Aktivní onemocnění centrálního nervového systému (CNS).
• Aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD)

• Nestabilní srdeční onemocnění definované jedním z následujících:

  • Srdeční příhody, jako je infarkt myokardu (MI) během posledních 6 měsíců
  • Nekontrolovaná fibrilace síní nebo hypertenze
• Žádné měřitelné onemocnění v kostní dřeni
• Aktivní průjem
• Gastrointestinální porucha, která interferuje s perorální absorpcí léků, jako je malabsorpční syndrom
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako studovaná látka
• Nekontrolovaná aktivní infekce
• Klinicky významné nekontrolované onemocnění
• Diagnóza Gilbertovy choroby
• Jiná aktivní malignita. Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu
• Pouze ženy: Těhotné nebo kojící
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost postupů klinické studie
• Potenciální účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni dodržet všechny postupy studie (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou)