Regorafenib in combinazione con Venetoclax e Azacitidina per il trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria

Criterio di inclusione:

• Consenso informato documentato del partecipante e/o del rappresentante legalmente autorizzato
• Età: ≥ 18 anni
• Gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) ≤ 2

• Pazienti con leucemia mieloide acuta confermata istologicamente, secondo i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), con malattia refrattaria/recidivante (R/R) che non sono idonei a terapie note per essere efficaci per il trattamento della loro leucemia mieloide acuta

  • I pazienti con malattia extramidollare possono essere inclusi se presentano anche un coinvolgimento del midollo
  • I pazienti affetti da leucemia promielocitica acuta (APL) non saranno idonei
• Anche i pazienti con sindrome mielodisplastica (MDS)/AML R/R, definita dalla presenza del 10-19% di blasti, sono idonei a discrezione dello sperimentatore principale (PI)
• Completamente guarito dagli effetti tossici acuti (eccetto l'alopecia) fino al grado ≤ 1 rispetto alla precedente terapia antitumorale
• Capacità di ingoiare pillole
• Globuli bianchi (WBC) ≤ 25 x 10^9/L prima dell'inizio della terapia in studio. Potrebbe essere necessaria la citoriduzione con idrossiurea prima del trattamento e/o durante il ciclo 1 (da eseguire entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (a meno che non sia affetto dalla malattia di Gilbert) (da eseguire entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3,0 x ULN (da eseguire entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 x ULN (da eseguire entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Clearance della creatinina ≥ 45 ml/min per test delle urine delle 24 ore o formula di Cockcroft-Gault (da eseguire entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) OPPURE Protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN (da eseguire entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (da eseguire entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Intervallo QT corretto da Fredericia (QTcF) ≤ 480 ms in base alla formula di Fridericia. (Da eseguire entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo) Nota: da eseguire entro 28 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Donne in età fertile (WOCBP): test di gravidanza su urina o siero negativo. Se il test delle urine risulta positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. (Da eseguire entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)

• Accordo da parte di donne e uomini in età fertile di utilizzare un metodo contraccettivo efficace o di astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino ad almeno 4 mesi (maschi) e 7 mesi (femmine) dopo l'ultima dose della terapia del protocollo

  • Potenziale fertile definita come non sterilizzati chirurgicamente (uomini e donne) o non privi di mestruazioni per > 1 anno (solo donne)

Criteri di esclusione:

• Trapianto di cellule staminali emopoietiche entro 100 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo

• Chemioterapia, radioterapia, terapia biologica, immunoterapia entro 14 giorni o cinque emivite (a seconda di quale sia la più breve) prima del giorno 1 del protocollo terapeutico con le seguenti eccezioni:

  • Ai soggetti sarà consentito di essere stati trattati con venetoclax e/o azacitidina allo screening e di mantenerli fino all'inizio del trattamento
  • L'idrossiurea è consentita prima del trattamento e durante il ciclo 1 per il controllo della leucemia in rapida progressione
• Induttori forti e moderati del CYP3A4 e forti inibitori del CYP3A nei 7 giorni precedenti il ​​giorno 1 della terapia del protocollo
• Alimenti/integratori che sono forti inibitori o induttori forti o moderati del CYP3A (come pompelmi, arance di Siviglia, carambola ed erba di San Giovanni) entro 3 giorni prima dell'inizio e durante il trattamento in studio
• Terapia steroidea sistemica > 10 mg/giorno (≤ 10 mg/giorno equivalente di prednisone ok) o qualsiasi altra forma di farmaco immunosoppressore entro 14 giorni. Sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica e dosi di steroidi sostitutivi surrenalici ≤ 10 mg al giorno equivalenti a prednisone. Gli steroidi somministrati per la profilassi infusionale o le reazioni all'infusione non devono essere conteggiati ai fini di questo valore massimo
• Non deve aver ricevuto o pianificare di ricevere un vaccino vivo durante lo studio o 4 settimane prima e dopo il completamento del trattamento
• Evidenza o storia di diatesi emorragica o coagulopatia
• Soggetti con eventi trombotici, embolici, venosi o arteriosi, quali accidente cerebrovascolare (compresi attacchi ischemici transitori) trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 6 mesi dall'inizio del trattamento in studio entro 6 mesi dal consenso informato
• Presenza di una ferita che non guarisce, di un'ulcera che non guarisce o di una frattura ossea
• Intervento chirurgico maggiore o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento con il farmaco in studio
• Versamento pleurico o ascite che causano compromissione respiratoria (dispnea di grado 2 ≥ National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE] versione 5.0)
• Pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC) in fase blastica
• Pazienti con anomalia cariotipica t(15;17) o leucemia promielocitica acuta (classe franco-americana-britannica [FAB] M3-AML)
• Malattia attiva del sistema nervoso centrale (SNC).
• Malattia del trapianto contro l'ospite attivo (GVHD)

• Malattia cardiaca instabile come definita da uno dei seguenti:

  • Eventi cardiaci come infarto miocardico (MI) negli ultimi 6 mesi
  • Fibrillazione atriale o ipertensione incontrollata
• Nessuna malattia misurabile nel midollo osseo
• Diarrea attiva
• Disturbo gastrointestinale che interferisce con l'assorbimento dei farmaci per via orale come la sindrome da malassorbimento
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile all'agente in studio
• Infezione attiva incontrollata
• Malattia incontrollata clinicamente significativa
• Diagnosi della malattia di Gilbert
• Altra neoplasia attiva. Sono idonei a partecipare a questo studio i pazienti con una neoplasia maligna precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale
• Solo donne: in gravidanza o in allattamento
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico
• Potenziali partecipanti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica)