Regorafenib i kombinasjon med Venetoclax og Azacitidin for behandling av pasienter med residiverende eller refraktær akutt myeloisk leukemi

Inklusjonskriterier:

• Dokumentert informert samtykke fra deltaker og/eller juridisk autorisert representant
• Alder: ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Pasienter med histologisk bekreftet AML, i henhold til Verdens helseorganisasjons (WHO) kriterier, med refraktær/residiverende (R/R) sykdom som ikke er kvalifisert for behandlinger kjent for å være effektive for behandling av deres AML

  • Pasienter med ekstramedullær sykdom kan inkluderes dersom de også har marginvolvering
  • Pasienter med akutt promyelocytisk leukemi (APL) vil ikke være kvalifisert
• Pasienter med R/R myelodysplastisk syndrom (MDS)/AML, som definert ved tilstedeværelsen av 10 - 19 % blaster, er også kvalifisert etter hovedforskerens (PI) skjønn.
• Fullt restituert fra de akutte toksiske effektene (unntatt alopecia) til ≤ grad 1 til tidligere anti-kreftbehandling
• Evne til å svelge piller
• Hvite blodlegemer (WBC) ≤ 25 x 10^9/L før oppstart av studieterapi. Cytoreduksjon med hydroksyurea før behandling og/eller under syklus 1 kan være nødvendig (utføres innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandlingen)
• Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (med mindre har Gilberts sykdom) (Utføres innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandling)
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN (Utføres innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandling)
• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x ULN (Utføres innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandling)
• Kreatininclearance på ≥ 45 ml/min per 24 timers urinprøve eller Cockcroft-Gault-formelen (utføres innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandlingen)
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER Protrombin (PT) ≤ 1,5 x ULN (Utføres innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandling)
• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (Utføres innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandling)
• Korrigert QT-intervall av Fredericia (QTcF) ≤ 480 ms basert på Fridericias formel. (Utføres innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandlingen) Merk: Skal utføres innen 28 dager før dag 1 av protokollbehandlingen
• Kvinner i fertil alder (WOCBP): negativ urin- eller serumgraviditetstest. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig. (Utføres innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandlingen)

• Enighet mellom kvinner og menn i fertil alder om å bruke en effektiv prevensjonsmetode eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien gjennom minst 4 måneder (menn) og 7 måneder (kvinner) etter siste dose av protokollbehandling

  • Fertilitet definert som ikke kirurgisk sterilisert (menn og kvinner) eller har ikke vært fri for menstruasjon i > 1 år (kun kvinner)

Ekskluderingskriterier:

• Hematopoetisk stamcelletransplantasjon innen 100 dager før dag 1 av protokollbehandling

• Kjemoterapi, strålebehandling, biologisk terapi, immunterapi innen 14 dager eller fem halveringstider (den som er kortest) før dag 1 av protokollbehandlingen med følgende unntak:

  • Pasienter vil få lov til å ha vært på venetoclax og/eller azacitidin ved screening og forbli på det gjennom behandlingsstart
  • Hydroxyurea er tillatt før behandling og gjennom syklus 1 for kontroll av raskt progredierende leukemi
• Sterke og moderate CYP3A4-induktorer og sterke CYP3A-hemmere innen 7 dager før dag 1 av protokollbehandlingen
• Matvarer/kosttilskudd som er sterke hemmere eller sterke eller moderate indusere av CYP3A (som grapefrukt, Sevilla-appelsiner, starfruit og johannesurt) innen 3 dager før oppstart av og under studiebehandling
• Systemisk steroidbehandling > 10 mg/dag (≤ 10 mg/dag prednison ekvivalent ok) eller annen form for immunsuppressiv medisin innen 14 dager. Inhalerte eller topikale steroider, og binyrerstatningssteroiddoser ≤ 10 mg daglig prednisonekvivalent er tillatt. Steroider gitt for infusjonsprofylakse eller infusjonsreaksjoner skal ikke telle mot dette maksimum
• Må ikke ha mottatt eller planlegger å motta levende vaksine mens du er på studie eller 4 uker før og etter fullført behandling
• Bevis eller historie med blødende diatese eller koagulopati
• Personer med trombotiske, emboliske, venøse eller arterielle hendelser, slik som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske angrep), dyp venetrombose eller lungeemboli innen 6 måneder etter start av studiebehandling innen 6 måneder etter informert samtykke
• Tilstedeværelse av et ikke-helende sår, ikke-helende sår eller benbrudd
• Større kirurgisk inngrep eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før start av studiemedisinering
• Pleural effusjon eller ascites som forårsaker respiratorisk kompromittering (≥ National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE] versjon 5.0 grad 2 dyspné)
• Pasienter med blastfase kronisk myeloid leukemi (KML)
• Pasienter med t(15;17) karyotypisk abnormitet eller akutt promyelocytisk leukemi (fransk-amerikansk-britisk [FAB] klasse M3-AML)
• Aktiv sentralnervesystem (CNS) sykdom
• Active graft versus host disease (GVHD)

• Ustabil hjertesykdom som definert av ett av følgende:

  • Hjertehendelser som hjerteinfarkt (MI) i løpet av de siste 6 månedene
  • Ukontrollert atrieflimmer eller hypertensjon
• Ingen målbar sykdom i benmargen
• Aktiv diaré
• Gastrointestinal lidelse som forstyrrer oral medikamentabsorpsjon som malabsorpsjonssyndrom
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som studiemiddel
• Ukontrollert aktiv infeksjon
• Klinisk signifikant ukontrollert sykdom
• Diagnose av Gilberts sykdom
• Annen aktiv malignitet. Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien
• Kun kvinner: Gravid eller ammende
• Enhver annen tilstand som, etter etterforskerens vurdering, kontraindiserer pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn med kliniske studieprosedyrer
• Potensielle deltakere som, etter etterforskerens mening, kanskje ikke er i stand til å overholde alle studieprosedyrer (inkludert samsvarsspørsmål knyttet til gjennomførbarhet/logistikk)