Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Регорафениб в комбинации с венетоклаксом и азацитидином для лечения пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелолейкозом

17 ноября 2025 г. обновлено: City of Hope Medical Center

Исследование фазы 1b мультикиназного ингибитора регорафениба в комбинации с ингибитором BCL-2 венетоклаксом плюс азацитидином у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным острым миелолейкозом

В этом исследовании фазы Ib проверяются безопасность, побочные эффекты, лучшая доза и эффективность регорафениба в сочетании с венетоклаксом и азацитидином при лечении пациентов с острым миелолейкозом (ОМЛ), который вернулся после периода улучшения (рецидив) или не дал ответа. предшествующему лечению (рефрактерное). Регорафениб относится к классу препаратов, называемых ингибиторами киназ. Он работает, блокируя действие аномального белка, который сигнализирует раковым клеткам о размножении. Это помогает замедлить или остановить распространение раковых клеток. Венетоклакс относится к классу препаратов, называемых ингибиторами B-клеточной лимфомы-2 (BCL-2). Он может остановить рост раковых клеток, блокируя BCL-2, белок, необходимый для выживания раковых клеток. Азацитидин относится к классу препаратов, называемых агентами деметилирования. Он работает, помогая костному мозгу производить нормальные клетки крови и убивая аномальные клетки. Назначение регорафениба в сочетании с венетоклаксом и азацитидином может быть безопасным, переносимым и/или эффективным при лечении пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ.

Обзор исследования

Статус

Приостановленный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Оценка безопасности и переносимости мультикиназного ингибитора регорафениба в сочетании с ингибитором BCL2/BH3-миметиком венетоклаксом и гипометилирующим агентом азацитидином у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным (R/R) острым миелолейкозом (ОМЛ).

II. Определите максимально переносимую дозу (MTD) и рекомендуемую дозу 2-й фазы (RP2D) регорафениба при одновременном применении с венетоклаксом и азацитидином.

ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Оценить противолейкемическую активность, оцениваемую по общей частоте ответа (ЧОО: полная ремиссия [CR] + ПР с неполным гематологическим восстановлением [CRi] + ПР с частичным гематологическим восстановлением [CRh] + частичная ремиссия [PR]) в течение первые 28 дней (1 цикл).

II. Оценивают противолейкемическую активность по показателям полной ремиссии (CR+CRi+CRh), общего ответа (ORR: CR+CRi+CRh+PR) и минимальной остаточной болезни (MRD) - частоты и продолжительности в течение периода исследования.

III. Оцените общую выживаемость (ОВ), выживаемость без прогрессирования (ВБП) и продолжительность ответа (ДОР) через 6 месяцев и 1 год.

ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ ЦЕЛИ:

I. Определить биомаркеры, которые могут предсказать активность регорафениба в этой комбинации.

II. Оценить уровни экспрессии VEGF, фосфатидилинозитолгликана (PIG) ​​и растворимого (s)VEGFR2 до и после лечения.

III. Оценить изменения в ангиогенезе и воспалении до и после лечения по экспрессии генов.

IV. Охарактеризовать изменения экспрессии генов, включая гены, участвующие в пути RAS/MAPK, путем секвенирования рибонуклеиновой кислоты (РНК) до и после лечения регорафенибом при одновременном применении с венетоклаксом и азацитидином.

V. Оценить изменения статуса генной мутации лейкозных клеток до и после лечения регорафенибом, азацитидином и венетоклаксом.

VI. Оценить изменения фосфорилированной (фосфо)-ERK после лечения комбинированной терапией.

ПЛАН: Это исследование по увеличению дозы регорафениба в сочетании с венетоклаксом и азацитидином с последующим исследованием по увеличению дозы.

Пациенты получают регорафениб перорально (PO) один раз в день (QD) в дни 1-21 каждого цикла, венетоклакс перорально один раз в день в дни 1-21 каждого цикла и азацитидин внутривенно (IV) в течение 10-40 минут в дни 1-7. каждый цикл. Циклы повторяются каждые 28 дней в течение до 12 циклов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Пациентам также проводят аспирацию костного мозга во время скрининга и исследования, а также сбор образцов крови во время исследования.

После завершения исследуемого лечения пациентов наблюдают через 30 дней, затем каждые 3 месяца в течение до 1 года.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

20

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Документированное информированное согласие участника и/или его законного представителя
  • Возраст: ≥ 18 лет
  • Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) ≤ 2

  • Пациенты с гистологически подтвержденным ОМЛ в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) с рефрактерным/рецидивирующим (R/R) заболеванием, которым не подходят методы лечения, которые, как известно, эффективны для лечения их ОМЛ.

    • Пациенты с экстрамедуллярным заболеванием могут быть включены, если у них также имеется поражение костного мозга.
    • Пациенты с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ) не будут иметь право на участие в программе.
  • Пациенты с миелодиспластическим синдромом R/R (МДС)/ОМЛ, определяемым по наличию 10–19% бластов, также допускаются по усмотрению главного исследователя (ИП).
  • Полное выздоровление от острых токсических эффектов (кроме алопеции) до степени ≤ 1 по сравнению с предшествующей противораковой терапией.
  • Возможность глотать таблетки
  • Лейкоциты (лейкоциты) ≤ 25 x 10^9/л до начала исследуемой терапии. Циторедукция гидроксимочевиной может потребоваться до лечения и/или во время 1-го цикла (должно быть выполнено в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии).
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (кроме случаев болезни Жильбера) (должно быть выполнено в течение 14 дней до первого дня протокольной терапии)
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3,0 x ВГН (должно быть выполнено в течение 14 дней до первого дня протокольной терапии)
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3,0 x ВГН (должно быть выполнено в течение 14 дней до первого дня протокольной терапии)
  • Клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин на 24-часовой анализ мочи или формулу Кокрофта-Голта (должно быть выполнено в течение 14 дней до первого дня протокольной терапии)
  • Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ Протромбин (ПВ) ≤ 1,5 x ВГН (должно быть выполнено в течение 14 дней до первого дня протокольной терапии)
  • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН (должно быть выполнено в течение 14 дней до первого дня протокольной терапии)
  • Скорректированный интервал QT по Фредерисии (QTcF) ≤ 480 мс на основе формулы Фридерисии. (Необходимо выполнить в течение 14 дней до первого дня протокольной терапии.) Примечание. Необходимо выполнить в течение 28 дней до первого дня протокольной терапии.
  • Женщины детородного возраста (WOCBP): отрицательный тест на беременность в моче или сыворотке. Если анализ мочи положительный или отрицательный результат не может быть подтвержден, потребуется сывороточный тест на беременность. (Проводится в течение 14 дней до первого дня протокольной терапии)

  • Согласие женщин и мужчин детородного возраста использовать эффективный метод контроля над рождаемостью или воздерживаться от гетеросексуальной активности в течение исследования в течение как минимум 4 месяцев (мужчины) и 7 месяцев (женщины) после последней дозы протокольной терапии.

    • Потенциал деторождения определяется как отсутствие хирургической стерилизации (мужчины и женщины) или отсутствие менструаций в течение > 1 года (только женщины)

Критерий исключения:

  • Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в течение 100 дней до 1-го дня протокольной терапии.

  • Химиотерапия, лучевая терапия, биологическая терапия, иммунотерапия в течение 14 дней или пяти периодов полураспада (в зависимости от того, что короче) до 1-го дня протокольной терапии, за следующими исключениями:

    • Субъектам будет разрешено принимать венетоклакс и/или азацитидин во время скрининга и продолжать его до начала лечения.
    • Гидроксимочевина разрешена до лечения и в течение 1-го цикла для контроля быстро прогрессирующего лейкоза.
  • Сильные и умеренные индукторы CYP3A4 и сильные ингибиторы CYP3A в течение 7 дней до первого дня протокольной терапии.
  • Продукты/добавки, которые являются сильными ингибиторами или сильными или умеренными индукторами CYP3A (например, грейпфруты, севильские апельсины, карамболь и зверобой) в течение 3 дней до начала и во время исследуемого лечения.
  • Системная стероидная терапия > 10 мг/день (эквивалент преднизона ≤ 10 мг/день — нормально) или любая другая форма иммунодепрессантов в течение 14 дней. Разрешены ингаляционные или местные стероиды, а также дозы заместительных стероидов надпочечников в эквиваленте преднизона < 10 мг в день. Стероиды, назначаемые для инфузионной профилактики или инфузионных реакций, не должны учитываться в этом максимуме.
  • Не должны получать или планировать получение живой вакцины во время исследования или за 4 недели до и после завершения лечения.
  • Наличие или наличие в анамнезе геморрагического диатеза или коагулопатии.
  • Субъекты с тромботическими, эмболическими, венозными или артериальными событиями, такими как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или легочная эмболия в течение 6 месяцев после начала исследуемого лечения в течение 6 месяцев с момента информированного согласия.
  • Наличие незаживающей раны, незаживающей язвы или перелома кости.
  • Крупная хирургическая процедура или значительная травма в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата.
  • Плевральный выпот или асцит, вызывающий нарушение дыхания (≥ Одышка 2 степени по общим терминологическим критериям Национального института рака [NCI-CTCAE] версия 5.0)
  • Больные бластной фазой хронического миелолейкоза (ХМЛ)
  • Пациенты с кариотипической аномалией t(15;17) или острым промиелоцитарным лейкозом (французско-американско-британский [FAB] класс M3-AML)
  • Активное заболевание центральной нервной системы (ЦНС)
  • Активная реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ)

  • Нестабильное сердечное заболевание, определяемое одним из следующих признаков:

    • Сердечные события, такие как инфаркт миокарда (ИМ), в течение последних 6 месяцев.
    • Неконтролируемая мерцательная аритмия или гипертония
  • Отсутствие измеримого заболевания в костном мозге
  • Активная диарея
  • Желудочно-кишечные расстройства, препятствующие пероральному всасыванию лекарств, такие как синдром мальабсорбции.
  • История аллергических реакций, связанных с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с исследуемым агентом.
  • Неконтролируемая активная инфекция
  • Клинически значимое неконтролируемое заболевание
  • Диагностика болезни Жильбера
  • Другие активные злокачественные новообразования. В этом исследовании могут участвовать пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, естественный анамнез или лечение которых не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима.
  • Только женщины: беременные или кормящие грудью.
  • Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может стать противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности процедур клинического исследования.
  • Потенциальные участники, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать все процедуры исследования (включая вопросы соответствия, связанные с технико-экономическим обоснованием/логистикой)

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Лечение (регорафениб, венетоклакс, азацитидин)
Пациенты получают регорафениб перорально 1 раз в день в дни 1-21 каждого цикла, венетоклакс перорально 1 раз в день в дни 1-21 каждого цикла и азацитидин внутривенно в течение 10-40 минут в дни 1-7 каждого цикла. Циклы повторяются каждые 28 дней в течение до 12 циклов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Пациентам также проводят аспирацию костного мозга во время скрининга и исследования, а также сбор образцов крови во время исследования.
Процедура: Коллекция биопрепаратов
Пройти забор крови
Другие имена:
  • Сбор биологических образцов
  • Собран биообразец
  • Сбор образцов
Лекарство: Венетоклакс
Данный заказ на поставку
Другие имена:
  • Венклекста
  • АВТ-0199
  • АБТ-199
  • АВТ199
  • ГДК-0199
  • RG7601
  • Венкликсто
Лекарство: Регорафениб
Данный заказ на поставку
Другие имена:
  • ЗАЛИВ 73-4506
  • Регорафениб безводный
Процедура: Аспирация костного мозга
Пройти аспирацию костного мозга
Лекарство: Азацитидин
Учитывая IV
Другие имена:
  • 5 АЗК
  • 5-АС
  • 5-азацитидин
  • 5-АЗС
  • Азацитидин
  • Азацитидин, 5-
  • Ладакамицин
  • Милосар
  • U-18496
  • Видаза

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Дозолимитирующая токсичность (ДЛТ)
Временное ограничение: До завершения 1 цикла (28 дней)
DLT будет определяться как любая токсичность, классифицированная как, по крайней мере, возможно связанная с исследуемым лечением, которая возникает во время цикла 1 и будет использоваться для принятия решений о повышении/деэскалации/расширении дозы. Токсичность будет классифицироваться в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI) версии (v) 5.0.
До завершения 1 цикла (28 дней)
Частота нежелательных явлений (НЯ)
Временное ограничение: До 30 дней после последней дозы исследуемого препарата
НЯ будут классифицироваться в соответствии с NCI CTCAE версии 5.0 и сообщаться по типу, частоте, тяжести, атрибуции, временному течению и продолжительности.
До 30 дней после последней дозы исследуемого препарата

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Частота полной ремиссии (ПР)
Временное ограничение: До 1 года
Ответ будет определяться с использованием критериев European LeukemiaNet, предложенных Dohner et al. Частота ответов и биномиальный доверительный интервал Клоппера-Пирсона (ДИ) будут рассчитываться для частоты полного выздоровления (ПО/ПО с неполным гематологическим восстановлением [CRi]/ПОЛ с частичным гематологическим восстановлением [CRh]). Уровень полного выздоровления также будет изучен на основе количества/типа предшествующего лечения.
До 1 года
Общий процент ответов (ORR)
Временное ограничение: До 1 года
Ответ будет определяться с использованием критериев European LeukemiaNet, предложенных Dohner et al. Частота ответа и биномиальный ДИ Клоппера-Пирсона будут рассчитываться для ЧОО (CR/CRi/CRh/частичный ответ [PR]/стабильное заболевание [SD]). Частота ЧОО также будет изучена на основе количества/типа предшествующего лечения.
До 1 года
Минимальная остаточная болезнь (МОБ)
Временное ограничение: До 1 года
Статус MRD будет определяться с помощью стандартного анализа проточной цитометрии, выполняемого локально с использованием порога взрыва 0,01% для положительного результата. MRD будет сообщаться в течение периода исследования с использованием как описательной статистики, так и графических методов.
До 1 года
Время для CR
Временное ограничение: От первой дозы исследуемого препарата до 1 года
Время до полного восстановления будет определяться как время от первой исследуемой дозы до достижения полного выздоровления/CRi/CRh. Время до CR будет оцениваться с использованием метода предела продукта Каплана-Мейера.
От первой дозы исследуемого препарата до 1 года
Время до первого ответа
Временное ограничение: От первой дозы исследуемого препарата до первого документально подтвержденного ответа в течение 1 года.
Время до первого ответа будет определяться как время от первой исследуемой дозы до достижения первого документально подтвержденного CR, CRi, CRh, морфологического состояния без лейкемии (MLFS) или PR. Время до первого ответа будет оцениваться с использованием метода предела продукта Каплана-Мейера.
От первой дозы исследуемого препарата до первого документально подтвержденного ответа в течение 1 года.
Продолжительность ответа (DOR)
Временное ограничение: При первом ответе на рецидив или смерть до 1 года.
DOR будет определяться как временной интервал от даты первого документированного ответа до даты документированного рецидива заболевания или смерти, в зависимости от того, что наступит раньше. DOR будет оцениваться с использованием метода предельного продукта Каплана-Мейера.
При первом ответе на рецидив или смерть до 1 года.
Общая выживаемость (ОС)
Временное ограничение: При первой дозе исследуемого препарата смерть до 1 года
ОС будет определяться как временной интервал от даты первой исследуемой дозы до даты смерти по любой причине. ОС будет оцениваться с использованием метода предельного произведения Каплана-Мейера.
При первой дозе исследуемого препарата смерть до 1 года
Выживаемость без прогрессирования (ВБП)
Временное ограничение: При первой дозе исследуемого препарата до рецидива, прогрессирования или смерти в течение 1 года.
ВБП будет определяться как временной интервал от даты первой исследуемой дозы до даты первого документально подтвержденного рецидива/прогрессирования заболевания или смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступит раньше. PFS будет оцениваться с использованием метода предела продукта Каплана-Мейера.
При первой дозе исследуемого препарата до рецидива, прогрессирования или смерти в течение 1 года.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

City of Hope Medical Center

Соавторы

National Cancer Institute (NCI)

Следователи

  • Главный следователь: Paul Koller, City of Hope Medical Center

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

21 мая 2025 г.

Первичное завершение (Оцененный)

6 сентября 2030 г.

Завершение исследования (Оцененный)

6 сентября 2030 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

6 июня 2024 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

6 июня 2024 г.

Первый опубликованный (Действительный)

12 июня 2024 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

19 ноября 2025 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

17 ноября 2025 г.

Последняя проверка

1 ноября 2025 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 23713 (Другой идентификатор: City of Hope Medical Center)
  • P30CA033572 (Грант/контракт NIH США)
  • NCI-2024-04611 (Идентификатор реестра: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться