Dupilumab 联合托法替布治疗中重度成人 AD 患者的疗效和安全性

纳入标准：

1. 有能力理解研究内容并自愿签署ICF。
2. 18周岁≤年龄≤60周岁（自签署ICF之日起计算），男女不限。

3. 筛查时AD诊断符合美国皮肤病学共识标准（2014年）（见附录），且筛查前疾病已患病≥半年，且筛查时满足以下所有条件随机化：

   A.筛选和随机分组时EASI评分≥12分； B.筛选和随机分组时IGA评分≥3分（IGA量表0-4分，3分为中度，4分为重度）； C. 筛选和随机分组时 BSA 参与 AD ≥10%； D. 随机分组时每日峰值瘙痒 NRS 评分的周平均值≥ 4 分。

4. 有生育能力的受试者及其伴侣同意在整个研究期间（从签署ICF至最后一次研究药物给药后3个月）使用有效的避孕措施。
5. 能够与研究者进行良好的沟通并遵守方案的后续要求。

排除标准：

有下列情形之一的受试者不能参加本研究：

1. 对 dupilumab 或托法替布中的任何成分过敏，或对其他口服 JAK 抑制剂过敏或不耐受。

2. 使用以下任何药物或治疗：

   1. 基线前1个月内接受过其他口服JAK抑制剂治疗，或过去对其他口服JAK抑制剂缺乏疗效/不耐受，包括但不限于巴瑞克替尼、乌帕达替尼和阿布昔替尼；
   2. 基线前 6 周内使用过量 pilumab；
   3. 基线前 3 个月内（​​或 5 个药物半衰期内，以较长者为准），使用除 dupilumab 之外已知或可能影响 AD 的其他全身性生物制剂（例如 IL-13 受体抗体 [tracilumab]、IL- 31Rα抗体[尼莫珠单抗]等）；
   4. 基线前 4 周内（或 5 个半衰期内，以较长者为准），曾使用过任何类型的 AD 全身治疗：免疫抑制剂（如环孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等）、糖皮质激素、PDE- 4抑制剂等；
   5. 基线前 4 周内接受光疗（窄带紫外线 B [NBUVB]、紫外线 B [UVB]、紫外线 A1 [UVA1]、补骨脂素 + 紫外线 A [PUVA]）、晒黑床或任何其他发光装置治疗；
   6. 基线前6个月内进行过敏原特异性免疫治疗（脱敏治疗）；
   7. 基线前 12 周内接种过任何活疫苗或减毒活疫苗；或预期需要在研究期间接受活疫苗或减毒活疫苗，包括最后一剂研究药物后至少 12 周；
   8. 基线前 3 个月内或药物 5 个半衰期内（以较长者为准，如果已知）接受任何药物或医疗器械临床研究的治疗，或目前参加另一项干预性研究。

3. 筛查期间符合以下任一标准的实验室异常：

   1. 血红蛋白<90.0克/升；
   2. 白细胞计数<2.5×109/L；
   3. 中性粒细胞计数<1.5×109/L；
   4. 淋巴细胞计数<0.8×109/L；
   5. 血小板计数<100×109/L；
   6. 丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）或总胆红素（TBIL）>2×ULN；
   7. 血清肌酐>1.2倍ULN； h 任何可能干扰本研究结果评估的临床上显着的其他实验室测试异常（由研究者判断）。

4. 有下列病史或异常：

   1. 除 AD 之外，存在可能干扰研究评估的其他皮肤合并症；
   2. 受试者患有活动性/严重的伴随疾病/症状（例如不稳定的慢性哮喘等），可能需要全身激素治疗或干扰研究参与，或需要主动和频繁的监测；
   3. 有2次或以上带状疱疹发作史，或有播散性（甚至单次发作）带状疱疹史，或播散性（即使单次发作）单纯疱疹感染史；
   4. 筛选时进行活动性结核病或 γ-干扰素释放测定（例如 QUANTIFERON-TB® GOLD、T-SPOT. 结核病检测或其他 γ-干扰素释放测定等效指数）呈阳性
   5. 乙型肝炎病毒 (HBV)、丙型肝炎病毒 (HCV)、人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或梅毒感染：
   6. 活动性皮肤感染、非皮肤感染或其他持续/慢性感染或侵袭性感染，符合以下条件： 1）皮肤感染：包括细菌、真菌或病毒感染，在基线访视前4周内需要全身治疗，或基线访视前1周内出现浅表皮肤感染，或可能影响AD皮损的评估； 2）非皮肤感染：需要在基线访视前4周内接受全身非胃肠道抗感染治疗，或需要在基线访视前2周内接受口服抗感染治疗； 3）持续/慢性感染：如慢性反复感染和/或慢性肾盂肾炎、支气管扩张或骨髓炎等活动性病毒感染，经研究者判断不适合参加本研究； 4) 侵袭性感染：已知侵袭性感染史（例如李斯特菌病和组织胞浆菌病）。
   7. 既往发生过血栓栓塞（包括深静脉血栓、肺栓塞、动脉血栓等）的患者，或其他容易发生血栓栓塞的高危人群（经研究者判断，此类受试者不适合参加本研究）临床评估）；
   8. 有以下任何心血管疾病病史/异常： 1) 中度至重度充血性心力衰竭（纽约心脏协会 III 级或 IV 级）； 2）脑血管意外、心肌梗塞、冠状动脉支架植入术； 3）控制不佳或难治性高血压（药物控制后收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg）； 3)心电图检查存在明显异常，经研究者判断，参加临床研究可能会给受试者带来不可接受的风险，包括但不限于严重心律失常、使用Fridericia公式校正心率的QT间期（QTcF） ，>480 ms（计算公式见附录10）； 4)其他经研究者判断不适合参加本研究的心血管相关异常/病史。
   9. 有胃肠道穿孔（阑尾炎或穿透伤除外）、憩室炎病史；
   10. 可能干扰药物吸收的病症，包括但不限于短肠综合征、胃切除术或特定类型的减肥手术（例如胃绕道手术）；不排除有胃束带/胃分割史的受试者；
   11. 有淋巴组织增生性疾病病史，或有尚未排除淋巴组织增生性疾病的相关症状/体征者；
   12. 有任何恶性肿瘤病史，成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌 (NMSC) 或局部宫颈原位癌除外；
   13. 需要持续使用免疫抑制剂的器官移植患者；
   14. 筛查前 6 个月内有吸毒或酗酒史；
   15. 有结节或肿块病史（如肺部结节、甲状腺结节、切除不全），不能排除恶性肿瘤或有恶变的可能，需经专科医生评估密切观察（至少每六次）月）；

   p 在基线前 8 周内接受过大手术；

   q 具有其他临床上显着的医疗状况，可能会影响受试者参与本研究或使受试者不再适合作为候选者接受研究药物产品（例如，根据研究者的判断，会使受试者陷入困境的任何疾病）因参加研究而面临安全风险，或研究期间患有任何疾病，如果疾病/状况恶化，将影响疗效或安全性分析）。

5. 孕妇或哺乳期妇女，或计划在研究期间怀孕或哺乳的妇女。
6. 研究者认为排除受试者参与研究的任何原因。