Dupilumabs effektivitet og sikkerhed i kombination med tofacitinib hos moderate til svære voksne AD-patienter

Inklusionskriterier:

1. Har evnen til at forstå indholdet af forskningen og frivilligt underskrive ICF.
2. 18 år ≤ alder ≤ 60 år (beregnet fra datoen for underskrivelse af ICF), mand eller kvinde.

3. Diagnosen AD ved screening opfylder konsensuskriterierne for dermatologi i USA (2014) (se bilag), og sygdommen har været i tilstand i ≥ et halvt år før screening, og alle følgende betingelser er opfyldt ved screening og randomisering:

   A. EASI-score ≥ 12 point ved screening og randomisering; B. IGA-score ≥ 3 point ved screening og randomisering (0-4 point IGA-skala, 3 point er moderate, 4 point er alvorlige); C. AD involvering af BSA ≥10% ved screening og randomisering; D. Ugentligt gennemsnit af daglig peak pruritus NRS-score ved randomisering ≥ 4 point.

4. Forsøgspersoner i den fødedygtige alder og deres partnere er enige om at bruge effektive svangerskabsforebyggende foranstaltninger i hele undersøgelsesperioden (fra underskrivelse af ICF til 3 måneder efter den sidste indgivelse af forsøgslægemiddel).
5. I stand til at kommunikere godt med investigator og overholde opfølgningskravene i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

Emner med nogen af ​​følgende kan ikke tilmeldes denne undersøgelse:

1. Allergi over for enhver ingrediens i dupilumab eller tofacitinib, eller allergi eller intolerance over for andre orale JAK-hæmmere.

2. Brug af nogen af ​​følgende medicin eller behandlinger:

   1. Modtaget behandling med andre orale JAK-hæmmere inden for 1 måned før baseline, eller manglende effektivitet/intolerance over for andre orale JAK-hæmmere tidligere, inklusive men ikke begrænset til baricitinib, upadatinib og abuxtinib;
   2. Brug af overskydende pilumab inden for 6 uger før baseline;
   3. Inden for 3 måneder (eller inden for 5 lægemiddelhalveringstider, alt efter hvad der er længst) før baseline, brug af andre systemiske biologiske lægemidler end dupilumab, som er kendt eller sandsynligvis vil påvirke AD (såsom IL-13-receptorantistof [tracilumab], IL- 31Ra-antistof [nimolizumab], etc.);
   4. Har inden for 4 uger (eller inden for 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst) før baseline brugt enhver form for systemisk terapi for AD: immunsuppressiva (såsom cyclosporin, methotrexat, azathioprin, mycophenolatmofetil osv.), glukokortikoider, PDE- 4 inhibitorer osv.;
   5. Behandling med fototerapi (smalbåndet ultraviolet B [NBUVB], ultraviolet B [UVB], ultraviolet A1 [UVA1], psoralen + ultraviolet A [PUVA]), solarie eller enhver anden selvlysende enhed inden for 4 uger før baseline;
   6. Allergenspecifik immunterapi (desensibiliseringsterapi) inden for 6 måneder før baseline;
   7. Vaccination med enhver levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 12 uger før baseline; eller forventet behov for at modtage en levende eller levende svækket vaccine under undersøgelsen, herunder mindst 12 uger efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet;
   8. Behandling med ethvert lægemiddel eller medicinsk udstyrs kliniske undersøgelse inden for 3 måneder før baseline eller inden for 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst, hvis kendt), eller aktuelt inkluderet i et andet interventionsstudie.

3. Laboratorieabnormiteter, der opfylder et af følgende kriterier i screeningsperioden:

   1. Hæmoglobin < 90,0 g/L;
   2. Antal hvide blodlegemer< 2,5×109/L;
   3. Neutrofiltal< 1,5×109/L;
   4. Lymfocyttal<0,8×109/L;
   5. Blodpladeantal< 100×109/L;
   6. Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) eller total bilirubin (TBIL) >2×ULN;
   7. Serumkreatinin > 1,2 gange ULN; h Enhver klinisk signifikant anden abnormitet i laboratorietest (som vurderet af investigator), der kan interferere med evalueringen af ​​resultaterne af denne undersøgelse.

4. Har en historie eller abnormitet med et af følgende:

   1. Tilstedeværelse af andre kutane komorbiditeter bortset fra AD, der kan interferere med undersøgelsesvurderinger;
   2. Forsøgspersonen har aktiv/alvorlig samtidig sygdom/symptomer (f.eks. ustabil kronisk astma osv.), som kan kræve systemisk hormonbehandling eller forstyrre studiedeltagelsen, eller kræver aktiv og hyppig monitorering;
   3. Har en historie med 2 eller flere episoder af herpes zoster, eller har en historie med spredt (selv en enkelt episode) af herpes zoster eller spredt (selv en enkelt episode) af herpes simplex-infektion;
   4. Aktiv tuberkulose eller γ-interferonfrigivelsesassay ved screening (f.eks. QUANTIFERON-TB® GOLD, T-SPOT. TB-TEST ELLER ANDEN γ-INTERFERON FRIGIVELSE ASSAY EKVIVALENT INDEX) ER POSITIV
   5. Hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV), human immundefektvirus (HIV) eller syfilisinfektion:
   6. Aktiv hudinfektion, ikke-hudinfektion eller anden vedvarende/kronisk infektion eller invasiv infektion, som opfylder følgende betingelser: 1) hudinfektion: inklusive bakteriel, svampe- eller virusinfektion, der kræver systemisk behandling inden for 4 uger før baselinebesøget, eller overfladisk hudinfektion inden for 1 uge før baseline-besøget, eller kan påvirke evalueringen af ​​AD-læsioner; 2) Ikke-hudinfektion: skal have systemisk non-gastrointestinal anti-infektionsbehandling inden for 4 uger før baseline-besøget, eller behov for oral anti-infektiv behandling inden for 2 uger før baseline-besøget; 3) Vedvarende/kronisk infektion: såsom kronisk tilbagevendende infektion og/eller aktiv viral infektion såsom kronisk pyelonefritis, bronkiektasi eller osteomyelitis, som af investigator vurderes at være uegnet til at deltage i denne undersøgelse; 4) Invasiv infektion: kendt historie med invasiv infektion (f.eks. listeriose og histoplasmose).
   7. Patienter, der tidligere har haft tromboemboli (inklusive dyb venetrombose, lungeemboli, arteriel trombose osv.) eller andre højrisikogrupper, der er tilbøjelige til tromboemboli (sådanne forsøgspersoner er ikke egnede til deltagelse i denne undersøgelse som vurderet af investigator baseret om klinisk evaluering);
   8. Har en af ​​følgende anamnese/abnormiteter af kardiovaskulær sygdom: 1) moderat til svær kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse III eller IV); 2) Cerebrovaskulær ulykke, myokardieinfarkt, koronararteriestentimplantation; 3) dårligt kontrolleret eller refraktær hypertension (systolisk blodtryk ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg efter lægemiddelkontrol); 3) Der er betydelige abnormiteter i EKG-undersøgelsen, og deltagelse i den kliniske undersøgelse kan udgøre uacceptable risici for forsøgspersonen som vurderet af investigator, herunder, men ikke begrænset til, alvorlige arytmier, QT-interval (QTcF) korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel , >480 ms (se bilag 10 for beregningsformlen); 4) Andre kardiovaskulære abnormiteter/sygehistorie, som efter investigators vurdering ikke er egnede til deltagelse i denne undersøgelse.
   9. Har en historie med gastrointestinal perforation (undtagen blindtarmsbetændelse eller penetrerende skade), diverticulitis;
   10. Tilstande, der kan interferere med lægemiddelabsorption, herunder, men ikke begrænset til, korttarmssyndrom, gastrectomi eller specifikke typer af fedmekirurgi (f.eks. gastrisk bypass); Forsøgspersoner med en historie med gastrisk banding/segmentering blev ikke udelukket;
   11. Dem, der har en historie med lymfoproliferative lidelser, eller har relevante symptomer/tegn, der ikke er udelukket fra lymfoproliferative lidelser;
   12. Anamnese med enhver malignitet, med undtagelse af vellykket behandlet non-melanom hudcancer (NMSC) eller lokaliseret carcinom in situ i livmoderhalsen;
   13. Organtransplanterede patienter, som kræver kontinuerlig brug af immunsuppressiva;
   14. Anamnese med stof- eller alkoholmisbrug inden for 6 måneder før screening;
   15. Har en historie med knuder eller masser (f.eks. lungeknuder, skjoldbruskkirtelknogler, ufuldstændig resektion), malignitet kan ikke udelukkes, eller der er mulighed for malign progression, og tæt observation er påkrævet som vurderet af en specialist (mindst hver sjette måneder);

   p Har gennemgået en større operation inden for 8 uger før baseline;

   q Har andre klinisk signifikante medicinske tilstande, der kan påvirke forsøgspersonens deltagelse i denne undersøgelse eller gøre forsøgspersonen ikke længere egnet til at modtage et forsøgslægemiddel som en kandidat (såsom enhver sygdom, der efter investigatorens vurdering ville sætte forsøgspersonen i fare for sikkerheden ved at deltage i undersøgelsen eller enhver sygdom under undersøgelsen, der ville påvirke effektiviteten eller sikkerhedsanalysen, hvis sygdommen/tilstanden forværres).

5. Gravide eller ammende kvinder, eller kvinder, der planlægger at blive gravide eller ammende under undersøgelsen.
6. Enhver grund, der efter investigators mening ville udelukke forsøgspersonens deltagelse i undersøgelsen.