Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab in Kombination mit Tofacitinib bei mittelschweren bis schweren erwachsenen AD-Patienten

Einschlusskriterien:

1. Sie müssen in der Lage sein, den Inhalt der Forschung zu verstehen und das ICF freiwillig zu unterzeichnen.
2. 18 Jahre alt≤ Alter ≤ 60 Jahre alt (berechnet ab dem Datum der Unterzeichnung des ICF), männlich oder weiblich.

3. Die Diagnose AD beim Screening erfüllt die Konsenskriterien für Dermatologie in den Vereinigten Staaten (2014) (siehe Anhang), und die Krankheit bestand seit ≥ einem halben Jahr vor dem Screening, und alle der folgenden Bedingungen sind beim Screening erfüllt und Randomisierung:

   A. EASI-Score ≥ 12 Punkte bei Screening und Randomisierung; B. IGA-Score ≥ 3 Punkte bei Screening und Randomisierung (0-4 Punkte IGA-Skala, 3 Punkte sind mittelschwer, 4 Punkte sind schwerwiegend); C. AD-Beteiligung von BSA ≥10 % bei Screening und Randomisierung; D. Wöchentlicher Durchschnitt des täglichen Peak-Pruritus-NRS-Scores bei Randomisierung ≥ 4 Punkte.

4. Probanden im gebärfähigen Alter und ihre Partner verpflichten sich, während des gesamten Studienzeitraums (von der Unterzeichnung des ICF bis 3 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments) wirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden.
5. Kann gut mit dem Prüfer kommunizieren und die Folgeanforderungen des Protokolls einhalten.

Ausschlusskriterien:

Probanden mit einer der folgenden Voraussetzungen können nicht in diese Studie aufgenommen werden:

1. Allergie gegen einen der Inhaltsstoffe von Dupilumab oder Tofacitinib oder Allergie oder Unverträglichkeit gegenüber anderen oralen JAK-Inhibitoren.

2. Verwendung eines der folgenden Medikamente oder Behandlungen:

   1. innerhalb eines Monats vor Studienbeginn eine Behandlung mit anderen oralen JAK-Inhibitoren erhalten haben oder in der Vergangenheit keine Wirksamkeit/Unverträglichkeit gegenüber anderen oralen JAK-Inhibitoren hatten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Baricitinib, Upadatinib und Abuxitinib;
   2. Verwendung von übermäßigem Pilumab innerhalb von 6 Wochen vor Studienbeginn;
   3. Innerhalb von 3 Monaten (oder innerhalb von 5 Arzneimittelhalbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Studienbeginn die Verwendung anderer systemischer Biologika außer Dupilumab, von denen bekannt ist oder wahrscheinlich ist, dass sie AD beeinflussen (z. B. IL-13-Rezeptor-Antikörper [Tracilumab], IL- 31Rα-Antikörper [Nimolizumab] usw.);
   4. Innerhalb von 4 Wochen (oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Studienbeginn irgendeine systemische Therapie gegen AD angewendet haben: Immunsuppressiva (wie Cyclosporin, Methotrexat, Azathioprin, Mycophenolatmofetil usw.), Glukokortikoide, PDE- 4 Inhibitoren usw.;
   5. Behandlung mit Phototherapie (Schmalband-Ultraviolett B [NBUVB], Ultraviolett B [UVB], Ultraviolett A1 [UVA1], Psoralen + Ultraviolett A [PUVA]), Solarium oder einem anderen Lumineszenzgerät innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn;
   6. Allergenspezifische Immuntherapie (Desensibilisierungstherapie) innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn;
   7. Impfung mit einem Lebendimpfstoff oder abgeschwächten Lebendimpfstoff innerhalb von 12 Wochen vor Studienbeginn; oder voraussichtliche Notwendigkeit, während der Studie einen Lebendimpfstoff oder einen abgeschwächten Lebendimpfstoff zu erhalten, einschließlich mindestens 12 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats;
   8. Behandlung mit einem Arzneimittel oder medizinischen Gerät in einer klinischen Studie innerhalb von 3 Monaten vor Studienbeginn oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach dem Arzneimittel (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, sofern bekannt) oder derzeit an einer anderen Interventionsstudie teilnehmen.

3. Laboranomalien, die während des Screeningzeitraums eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Hämoglobin < 90,0 g/L;
   2. Anzahl weißer Blutkörperchen < 2,5×109/L;
   3. Neutrophilenzahl < 1,5×109/L;
   4. Lymphozytenzahl <0,8×109/L;
   5. Thrombozytenzahl < 100×109/L;
   6. Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) oder Gesamtbilirubin (TBIL) >2×ULN;
   7. Serumkreatinin > 1,2-faches ULN; h Alle klinisch signifikanten anderen Labortestanomalien (nach Einschätzung des Prüfarztes), die die Auswertung der Ergebnisse dieser Studie beeinträchtigen können.

4. Sie haben eine Vorgeschichte oder eine Anomalie einer der folgenden Erkrankungen:

   1. Vorhandensein anderer kutaner Komorbiditäten außer AD, die die Studienbewertung beeinträchtigen können;
   2. Der Proband hat aktive/schwere Begleiterkrankungen/Symptome (z. B. instabiles chronisches Asthma usw.), die möglicherweise eine systemische Hormontherapie erfordern oder die Studienteilnahme beeinträchtigen oder eine aktive und häufige Überwachung erfordern;
   3. Sie haben eine Vorgeschichte von 2 oder mehr Herpes-Zoster-Episoden oder eine Vorgeschichte von disseminiertem Herpes-Zoster-Virus (auch nur einem einzigen Vorfall) oder einer disseminierten Herpes-simplex-Infektion (auch nur einem einzigen Vorfall);
   4. Aktiver Tuberkulose- oder γ-Interferon-Freisetzungstest beim Screening (z. B. QUANTIFERON-TB® GOLD, T-SPOT. (TB-TEST ODER ANDERER Äquivalenter γ-INTERFERON-FREIGABE-ASSAY-INDEX) IST POSITIV
   5. Hepatitis-B-Virus (HBV), Hepatitis-C-Virus (HCV), Humanes Immundefizienzvirus (HIV) oder Syphilis-Infektion:
   6. Aktive Hautinfektion, Nicht-Hautinfektion oder andere anhaltende/chronische Infektion oder invasive Infektion, die die folgenden Bedingungen erfüllt: 1) Hautinfektion: einschließlich bakterieller, Pilz- oder Virusinfektion, die innerhalb von 4 Wochen vor dem Basisbesuch eine systemische Behandlung erfordert, oder oberflächliche Hautinfektion innerhalb einer Woche vor dem Basisbesuch oder kann die Beurteilung von AD-Läsionen beeinflussen; 2) Nicht-Hautinfektion: Sie müssen innerhalb von 4 Wochen vor dem Basisbesuch eine systemische nicht-gastrointestinale antiinfektive Therapie erhalten oder innerhalb von 2 Wochen vor dem Basisbesuch eine orale antiinfektive Therapie erhalten; 3) Anhaltende/chronische Infektion: wie eine chronisch wiederkehrende Infektion und/oder eine aktive Virusinfektion wie eine chronische Pyelonephritis, Bronchiektasie oder Osteomyelitis, die nach Einschätzung des Prüfarztes für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet ist; 4) Invasive Infektion: Bekannte Vorgeschichte invasiver Infektionen (z. B. Listeriose und Histoplasmose).
   7. Patienten, die in der Vergangenheit eine Thromboembolie hatten (einschließlich tiefer Venenthrombose, Lungenembolie, arterieller Thrombose usw.) oder andere Hochrisikogruppen, die zu Thromboembolien neigen (solche Probanden sind nach Einschätzung des Prüfarztes nicht für die Teilnahme an dieser Studie geeignet). zur klinischen Bewertung);
   8. Hat eine der folgenden Vorgeschichte/Anomalien einer Herz-Kreislauf-Erkrankung: 1) mittelschwere bis schwere Herzinsuffizienz (Klasse III oder IV der New York Heart Association); 2) Zerebrovaskulärer Unfall, Myokardinfarkt, Implantation eines Koronararterienstents; 3) schlecht kontrollierte oder refraktäre Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg nach medikamentöser Kontrolle); 3) Es liegen erhebliche Anomalien bei der EKG-Untersuchung vor und die Teilnahme an der klinischen Studie kann nach Einschätzung des Prüfers inakzeptable Risiken für den Probanden darstellen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf schwere Arrhythmien, QT-Intervall (QTcF), korrigiert um die Herzfrequenz unter Verwendung der Formel von Fridericia , >480 ms (Berechnungsformel siehe Anhang 10); 4) Andere kardiovaskuläre Anomalien/Anamnese, die nach Einschätzung des Prüfarztes nicht für die Teilnahme an dieser Studie geeignet sind.
   9. Hat eine Vorgeschichte von Magen-Darm-Perforationen (außer Blinddarmentzündung oder penetrierender Verletzung), Divertikulitis;
   10. Erkrankungen, die die Arzneimittelaufnahme beeinträchtigen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Kurzdarmsyndrom, Gastrektomie oder bestimmte Arten bariatrischer Operationen (z. B. Magenbypass); Personen mit Magenband/-segmentierung in der Vorgeschichte wurden nicht ausgeschlossen;
   11. Personen, bei denen in der Vergangenheit lymphoproliferative Erkrankungen aufgetreten sind oder die relevante Symptome/Anzeichen haben, die nicht von lymphoproliferativen Erkrankungen ausgeschlossen werden konnten;
   12. Vorgeschichte jeglicher bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme von erfolgreich behandeltem nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) oder lokalisiertem Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses;
   13. Organtransplantationspatienten, die eine kontinuierliche Einnahme von Immunsuppressiva benötigen;
   14. Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
   15. In der Vergangenheit Knötchen oder Raumforderungen aufgetreten sind (z. B. Lungenknötchen, Schilddrüsenknötchen, unvollständige Resektion), eine Malignität nicht ausgeschlossen werden kann oder die Möglichkeit einer malignen Progression besteht und eine sorgfältige Beobachtung durch einen Spezialisten erforderlich ist (mindestens alle sechs Monate). Monate);

   p Sie haben sich innerhalb von 8 Wochen vor Studienbeginn einer größeren Operation unterzogen;

   q Hat andere klinisch bedeutsame medizinische Bedingungen, die die Teilnahme des Probanden an dieser Studie beeinträchtigen oder dazu führen können, dass der Proband nicht mehr für den Erhalt eines Prüfpräparats als Kandidat geeignet ist (z. B. eine Krankheit, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Probanden gefährden würde). durch die Teilnahme an der Studie ein Risiko für die Sicherheit besteht oder während der Studie eine Krankheit auftritt, die sich auf die Wirksamkeits- oder Sicherheitsanalyse auswirken würde, wenn sich die Krankheit/der Zustand verschlimmert).

5. Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen, die während der Studie schwanger werden oder stillen möchten.
6. Jeder Grund, der nach Ansicht des Prüfers die Teilnahme des Probanden an der Studie ausschließt.