Werkzaamheid en veiligheid van Dupilumab in combinatie met tofacitinib bij matige tot ernstige volwassen AD-patiënten

Inclusiecriteria:

1. Het vermogen hebben om de inhoud van het onderzoek te begrijpen en vrijwillig de ICF te ondertekenen.
2. 18 jaar ≤ leeftijd ≤ 60 jaar oud (berekend vanaf de datum van ondertekening van de ICF), man of vrouw.

3. De diagnose AD bij screening voldoet aan de consensuscriteria voor dermatologie in de Verenigde Staten (2014) (zie bijlage), en de ziekte is al ≥ een half jaar aanwezig vóór screening, en bij screening wordt aan alle volgende voorwaarden voldaan en randomisatie:

   A. EASI-score ≥ 12 punten bij screening en randomisatie; B. IGA-score ≥ 3 punten bij screening en randomisatie (0-4 punten IGA-schaal, 3 punten zijn matig, 4 punten zijn ernstig); C. AD-betrokkenheid van BSA ≥10% bij screening en randomisatie; D. Wekelijks gemiddelde van de dagelijkse piekpruritus NRS-score bij randomisatie ≥ 4 punten.

4. Proefpersonen die zwanger kunnen worden en hun partners komen overeen effectieve anticonceptiemaatregelen te gebruiken gedurende de gehele onderzoeksperiode (vanaf het ondertekenen van de ICF tot 3 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel).
5. Kan goed communiceren met de onderzoeker en voldoen aan de vervolgeisen uit het protocol.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen met een van de volgende kenmerken kunnen niet aan dit onderzoek deelnemen:

1. Allergie voor enig ingrediënt in dupilumab of tofacitinib, of allergie of intolerantie voor andere orale JAK-remmers.

2. Gebruik van een van de volgende medicijnen of behandelingen:

   1. Behandeling ontvangen met andere orale JAK-remmers binnen 1 maand voorafgaand aan de uitgangssituatie, of gebrek aan werkzaamheid/intolerantie voor andere orale JAK-remmers in het verleden, inclusief maar niet beperkt tot baricitinib, upadatinib en abuxitinib;
   2. Gebruik van overmatig pilumab binnen 6 weken voorafgaand aan de uitgangssituatie;
   3. Binnen 3 maanden (of binnen 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan de uitgangssituatie, mag het gebruik van andere systemische biologische geneesmiddelen dan dupilumab waarvan bekend is of waarschijnlijk is dat ze de AD beïnvloeden (zoals IL-13-receptorantilichaam [tracilumab], IL- 31Rα-antilichaam [nimolizumab], enz.);
   4. binnen 4 weken (of binnen 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan de uitgangssituatie, enige vorm van systemische therapie voor AD heeft gebruikt: immunosuppressiva (zoals cyclosporine, methotrexaat, azathioprine, mycofenolaatmofetil, enz.), glucocorticoïden, PDE- 4 remmers, enz.;
   5. Behandeling met fototherapie (smalband ultraviolet B [NBUVB], ultraviolet B [UVB], ultraviolet A1 [UVA1], psoraleen + ultraviolet A [PUVA]), zonnebank of een ander lichtgevend apparaat binnen 4 weken voorafgaand aan de nulmeting;
   6. Allergeenspecifieke immunotherapie (desensibilisatietherapie) binnen 6 maanden voorafgaand aan de uitgangssituatie;
   7. Vaccinatie met een levend vaccin of levend verzwakt vaccin binnen 12 weken voorafgaand aan de uitgangssituatie; of de verwachte noodzaak om tijdens het onderzoek een levend of levend verzwakt vaccin te krijgen, inclusief ten minste 12 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
   8. Behandeling met een klinisch onderzoek naar een geneesmiddel of medisch hulpmiddel binnen 3 maanden voorafgaand aan de uitgangssituatie of binnen 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (afhankelijk van wat langer is, indien bekend), of momenteel betrokken bij een ander interventioneel onderzoek.

3. Laboratoriumafwijkingen die tijdens de screeningsperiode aan een van de volgende criteria voldoen:

   1. Hemoglobine < 90,0 g/l;
   2. Aantal witte bloedcellen < 2,5×109/l;
   3. Aantal neutrofielen < 1,5×109/l;
   4. Aantal lymfocyten<0,8×109/l;
   5. Aantal bloedplaatjes < 100×109/l;
   6. Alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) of totaal bilirubine (TBIL) >2×ULN;
   7. Serumcreatinine> 1,2 maal ULN; h Eventuele klinisch significante andere laboratoriumtestafwijkingen (zoals beoordeeld door de onderzoeker) die de evaluatie van de resultaten van dit onderzoek kunnen verstoren.

4. Een voorgeschiedenis of afwijking heeft van een van de volgende zaken:

   1. Aanwezigheid van andere huidcomorbiditeiten anders dan AD die de beoordeling van het onderzoek kunnen verstoren;
   2. De proefpersoon heeft een actieve/ernstige bijkomende ziekte/symptomen (bijv. instabiel chronisch astma, enz.) die mogelijk systemische hormonale therapie vereisen of de deelname aan het onderzoek verstoren, of actieve en frequente monitoring vereisen;
   3. Een voorgeschiedenis heeft van 2 of meer episoden van herpes zoster, of een geschiedenis heeft van verspreide (zelfs een enkele episode) van herpes zoster, of verspreide (zelfs een enkele episode) van herpes simplex-infectie;
   4. Actieve tuberculose- of γ-interferon-afgiftetest bij screening (bijv. QUANTIFERON-TB® GOLD, T-SPOT. TB-TEST OF ANDERE γ-INTERFERON-VRIJGAVE-ASSAY EQUIVALENT INDEX) IS POSITIEF
   5. Hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV), humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of syfilis-infectie:
   6. Actieve huidinfectie, niet-huidinfectie of andere persistente/chronische infectie of invasieve infectie, die aan de volgende voorwaarden voldoet: 1) huidinfectie: inclusief bacteriële, schimmel- of virale infectie, waarvoor systemische behandeling nodig is binnen 4 weken voorafgaand aan het basisbezoek, of oppervlakkige huidinfectie binnen 1 week voorafgaand aan het basisbezoek, of kan de evaluatie van AD-laesies beïnvloeden; 2) Niet-huidinfectie: moet binnen 4 weken vóór het basisbezoek systemische niet-gastro-intestinale anti-infectieuze therapie krijgen, of moet binnen 2 weken vóór het basisbezoek orale anti-infectieuze therapie krijgen; 3) Persisterende/chronische infectie: zoals chronische recidiverende infectie en/of actieve virale infectie zoals chronische pyelonefritis, bronchiëctasie of osteomyelitis, die door de onderzoeker niet geschikt wordt geacht voor deelname aan dit onderzoek; 4) Invasieve infectie: bekende geschiedenis van invasieve infectie (bijvoorbeeld listeriose en histoplasmose).
   7. Patiënten die in het verleden trombo-embolie hebben gehad (waaronder diepe veneuze trombose, longembolie, arteriële trombose, enz.) of andere risicogroepen die vatbaar zijn voor trombo-embolie (dergelijke personen zijn niet geschikt voor deelname aan dit onderzoek, zoals beoordeeld door de onderzoeker. over klinische evaluatie);
   8. Heeft een van de volgende voorgeschiedenis/afwijkingen van hart- en vaatziekten: 1) matig tot ernstig congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III of IV); 2) Cerebrovasculair accident, myocardinfarct, implantatie van een coronaire stent; 3) slecht gecontroleerde of refractaire hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg na medicijncontrole); 3) Er zijn significante afwijkingen in het ECG-onderzoek en deelname aan het klinische onderzoek kan volgens het oordeel van de onderzoeker onaanvaardbare risico's met zich meebrengen voor de proefpersoon, inclusief maar niet beperkt tot ernstige aritmieën, QT-interval (QTcF) gecorrigeerd voor de hartslag met behulp van de formule van Fridericia , >480 ms (zie bijlage 10 voor de berekeningsformule); 4) Overige cardiovasculaire afwijkingen/medische voorgeschiedenis, die naar het oordeel van de onderzoeker niet geschikt zijn voor deelname aan dit onderzoek.
   9. Heeft een voorgeschiedenis van gastro-intestinale perforatie (behalve appendicitis of penetrerend letsel), diverticulitis;
   10. Aandoeningen die de absorptie van geneesmiddelen kunnen verstoren, waaronder, maar niet beperkt tot, kortedarmsyndroom, gastrectomie of specifieke vormen van bariatrische chirurgie (bijv. maag-bypass); Proefpersonen met een voorgeschiedenis van maagbandvorming/-segmentatie werden niet uitgesloten;
   11. Degenen die een voorgeschiedenis hebben van lymfoproliferatieve aandoeningen, of relevante symptomen/tekenen hebben die niet zijn uitgesloten van lymfoproliferatieve aandoeningen;
   12. Voorgeschiedenis van een maligniteit, met uitzondering van succesvol behandelde niet-melanome huidkanker (NMSC) of gelokaliseerd carcinoom in situ van de baarmoederhals;
   13. Orgaantransplantatiepatiënten, die continu gebruik van immunosuppressiva nodig hebben;
   14. Geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening;
   15. Als u een voorgeschiedenis heeft van knobbeltjes of gezwellen (bijv. longknobbeltjes, schildklierknobbeltjes, onvolledige resectie), kan een maligniteit niet worden uitgesloten of is er een mogelijkheid van kwaadaardige progressie, en is nauwkeurige observatie vereist zoals beoordeeld door een specialist (minstens eens per zes weken). maanden);

   p Binnen 8 weken voorafgaand aan de baseline een grote operatie hebben ondergaan;

   q Heeft andere klinisch significante medische aandoeningen die de deelname van de proefpersoon aan dit onderzoek kunnen beïnvloeden of die ervoor kunnen zorgen dat de proefpersoon niet langer geschikt is om een ​​onderzoeksgeneesmiddel als kandidaat te ontvangen (zoals een ziekte die, naar het oordeel van de onderzoeker, de proefpersoon ertoe zou kunnen aanzetten die een veiligheidsrisico loopt door deelname aan het onderzoek, of enige ziekte tijdens het onderzoek die de werkzaamheid of veiligheidsanalyse zou beïnvloeden als de ziekte/aandoening verergert).

5. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, of vrouwen die van plan zijn zwanger te worden of borstvoeding te geven tijdens het onderzoek.
6. Elke reden die, naar de mening van de onderzoeker, de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek zou uitsluiten.