Eficacia y seguridad de dupilumab en combinación con tofacitinib en pacientes adultos con EA de moderada a grave

Criterios de inclusión:

1. Tener capacidad para comprender el contenido de la investigación y firmar voluntariamente el CIF.
2. 18 años ≤ edad ≤ 60 años (calculados a partir de la fecha de firma del CIF), hombre o mujer.

3. El diagnóstico de EA en el momento del cribado cumple con los criterios de consenso para dermatología en los Estados Unidos (2014) (ver Apéndice), y la enfermedad ha estado presente durante ≥ medio año antes del cribado, y se cumplen todas las siguientes condiciones en el momento del cribado y aleatorización:

   A. Puntuación EASI ≥ 12 puntos en la selección y aleatorización; B. Puntuación IGA ≥ 3 puntos en la selección y aleatorización (escala IGA de 0 a 4 puntos, 3 puntos son moderados, 4 puntos son graves); C. Participación de AD en BSA ≥10 % en el momento de la selección y la aleatorización; D. Promedio semanal de la puntuación NRS del prurito máximo diario en la aleatorización ≥ 4 puntos.

4. Los sujetos en edad fértil y sus parejas aceptan utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante todo el período del estudio (desde la firma del ICF hasta 3 meses después de la última administración del fármaco del estudio).
5. Capaz de comunicarse bien con el investigador y cumplir con los requisitos de seguimiento del protocolo.

Criterio de exclusión:

Los sujetos con cualquiera de los siguientes no pueden inscribirse en este estudio:

1. Alergia a cualquier ingrediente de dupilumab o tofacitinib, o alergia o intolerancia a otros inhibidores orales de JAK.

2. Uso de cualquiera de los siguientes medicamentos o tratamientos:

   1. Recibió tratamiento con otros inhibidores orales de JAK dentro del mes anterior al inicio, o falta de eficacia/intolerancia a otros inhibidores orales de JAK en el pasado, incluidos, entre otros, baricitinib, upadatinib y abuxitinib;
   2. Uso excesivo de pilumab en las 6 semanas anteriores al inicio;
   3. Dentro de los 3 meses (o dentro de las 5 vidas medias del fármaco, lo que sea más largo) antes del inicio, el uso de otros productos biológicos sistémicos distintos de dupilumab que se sabe o que probablemente afecten la EA (como el anticuerpo del receptor de IL-13 [tracilumab], IL- anticuerpo 31Rα [nimolizumab], etc.);
   4. Dentro de las 4 semanas (o dentro de las 5 vidas medias, lo que sea más largo) antes del inicio, ha usado cualquier tipo de terapia sistémica para la EA: inmunosupresores (como ciclosporina, metotrexato, azatioprina, micofenolato de mofetilo, etc.), glucocorticoides, PDE- 4 inhibidores, etc.;
   5. Tratamiento con fototerapia (ultravioleta B de banda estrecha [NBUVB], ultravioleta B [UVB], ultravioleta A1 [UVA1], psoraleno + ultravioleta A [PUVA]), cama de bronceado o cualquier otro dispositivo luminiscente dentro de las 4 semanas anteriores al inicio;
   6. Inmunoterapia específica de alérgenos (terapia de desensibilización) dentro de los 6 meses anteriores al inicio;
   7. Vacunación con cualquier vacuna viva o vacuna viva atenuada dentro de las 12 semanas anteriores al inicio; o necesidad anticipada de recibir una vacuna viva o viva atenuada durante el estudio, incluso al menos 12 semanas después de la última dosis del fármaco en investigación;
   8. Tratamiento con cualquier estudio clínico de fármaco o dispositivo médico dentro de los 3 meses anteriores al inicio o dentro de las 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más largo, si se conoce), o actualmente inscrito en otro estudio de intervención.

3. Anomalías de laboratorio que cumplan cualquiera de los siguientes criterios durante el período de selección:

   1. Hemoglobina < 90,0 g/L;
   2. Recuento de glóbulos blancos < 2,5×109/L;
   3. Recuento de neutrófilos < 1,5×109/L;
   4. Recuento de linfocitos <0,8×109/L;
   5. Recuento de plaquetas < 100×109/L;
   6. Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) o bilirrubina total (TBIL) >2×LSN;
   7. Creatinina sérica > 1,2 veces el LSN; h Cualquier otra anomalía clínicamente significativa en las pruebas de laboratorio (según lo juzgue el investigador) que pueda interferir con la evaluación de los resultados de este estudio.

4. Tiene antecedentes o anomalía de cualquiera de los siguientes:

   1. Presencia de otras comorbilidades cutáneas distintas de la EA que puedan interferir con las evaluaciones del estudio;
   2. El sujeto tiene enfermedades/síntomas concomitantes activos/graves (p. ej., asma crónica inestable, etc.) que pueden requerir terapia hormonal sistémica o interferir con la participación en el estudio, o requiere un seguimiento activo y frecuente;
   3. Tiene antecedentes de 2 o más episodios de herpes zoster, o tiene antecedentes de infección diseminada (incluso un solo episodio) de herpes zoster, o diseminada (incluso un solo episodio) de infección por herpes simple;
   4. Tuberculosis activa o ensayo de liberación de interferón γ en el momento de la selección (p. ej., QUANTIFERN-TB® GOLD, T-SPOT. LA PRUEBA DE TB U OTRO ÍNDICE EQUIVALENTE DE ENSAYO DE LIBERACIÓN DE INTERFERÓN γ) ES POSITIVO
   5. Infección por virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o sífilis:
   6. Infección cutánea activa, infección no cutánea u otra infección persistente/crónica o infección invasiva, que cumpla con las siguientes condiciones: 1) infección cutánea: incluida infección bacteriana, fúngica o viral, que requiera tratamiento sistémico dentro de las 4 semanas anteriores a la visita inicial, o infección cutánea superficial dentro de la semana anterior a la visita inicial, o puede afectar la evaluación de las lesiones de EA; 2) Infección no cutánea: debe recibir terapia antiinfecciosa no gastrointestinal sistémica dentro de las 4 semanas anteriores a la visita inicial, o debe recibir terapia antiinfecciosa oral dentro de las 2 semanas anteriores a la visita inicial; 3) Infección persistente/crónica: como infección crónica recurrente y/o infección viral activa como pielonefritis crónica, bronquiectasias u osteomielitis, que el investigador considera inadecuada para participar en este estudio; 4) Infección invasiva: antecedentes conocidos de infección invasiva (p. ej., listeriosis e histoplasmosis).
   7. Pacientes que hayan tenido tromboembolismo (incluidas trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, trombosis arterial, etc.) en el pasado, u otros grupos de alto riesgo propensos al tromboembolismo (dichos sujetos no son aptos para participar en este estudio según lo juzgue el investigador basándose en sobre evaluación clínica);
   8. Tiene alguno de los siguientes antecedentes o anomalías de enfermedad cardiovascular: 1) insuficiencia cardíaca congestiva de moderada a grave (clase III o IV de la New York Heart Association); 2) Accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, implantación de stent en arterias coronarias; 3) hipertensión mal controlada o refractaria (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥100 mmHg después del control farmacológico); 3) Hay anomalías significativas en el examen de ECG y la participación en el estudio clínico puede plantear riesgos inaceptables para el sujeto a juicio del investigador, que incluyen, entre otros, arritmias graves, intervalo QT (QTcF) corregido según la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia. , >480 ms (consulte el Apéndice 10 para obtener la fórmula de cálculo); 4) Otras anomalías/antecedentes médicos relacionados con la enfermedad cardiovascular que, a juicio del investigador, no son adecuados para participar en este estudio.
   9. Tiene antecedentes de perforación gastrointestinal (excepto apendicitis o lesión penetrante), diverticulitis;
   10. Condiciones que pueden interferir con la absorción de medicamentos, incluidos, entre otros, síndrome del intestino corto, gastrectomía o tipos específicos de cirugía bariátrica (por ejemplo, bypass gástrico); No se excluyeron los sujetos con antecedentes de banda/segmentación gástrica;
   11. Aquellos que tienen antecedentes de trastornos linfoproliferativos, o tienen síntomas/signos relevantes que no han sido descartados de trastornos linfoproliferativos;
   12. Antecedentes de cualquier neoplasia maligna, con excepción de cáncer de piel no melanoma (NMSC) tratado con éxito o carcinoma localizado in situ del cuello uterino;
   13. Pacientes trasplantados de órganos, que requieren el uso continuo de inmunosupresores;
   14. Historial de abuso de drogas o alcohol dentro de los 6 meses anteriores a la evaluación;
   15. Tiene antecedentes de nódulos o masas (p. ej., nódulos pulmonares, nódulos tiroideos, resección incompleta), no se puede descartar malignidad o existe posibilidad de progresión maligna y se requiere observación estrecha según la evaluación de un especialista (al menos una vez cada seis meses);

   p Haber sido sometido a una cirugía mayor dentro de las 8 semanas anteriores al inicio;

   q Tiene otras condiciones médicas clínicamente significativas que pueden afectar la participación del sujeto en este estudio o hacer que el sujeto ya no sea apto para recibir un medicamento en investigación como candidato (como cualquier enfermedad que, a juicio del investigador, pondría al sujeto en riesgo). en riesgo de seguridad al participar en el estudio, o cualquier enfermedad durante el estudio que afectaría el análisis de eficacia o seguridad si la enfermedad/condición empeora).

5. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o mujeres que planeen quedar embarazadas o amamantando durante el estudio.
6. Cualquier motivo que, a juicio del investigador, impida la participación del sujeto en el estudio.