Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu w skojarzeniu z tofacytynibem u dorosłych pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego

Kryteria przyjęcia:

1. Posiadać umiejętność zrozumienia treści badania i dobrowolnego podpisania ICF.
2. 18 lat ≤ wiek ≤ 60 lat (liczonych od daty podpisania ICF), mężczyzna lub kobieta.

3. Rozpoznanie AZS w badaniu przesiewowym spełnia kryteria konsensusu dotyczące dermatologii w Stanach Zjednoczonych (2014) (patrz Załącznik), a choroba występowała przez ≥ pół roku przed badaniem przesiewowym, a podczas badania przesiewowego i spełnienia wszystkich poniższych warunków randomizacja:

   A. Wynik EASI ≥ 12 punktów podczas selekcji i randomizacji; B. Wynik IGA ≥ 3 punkty podczas badań przesiewowych i randomizacji (0-4 punkty w skali IGA, 3 punkty to umiarkowane, 4 punkty to poważne); C. AD udział BSA ≥10% podczas badań przesiewowych i randomizacji; D. Średnia tygodniowa maksymalna dzienna punktacja świądu w skali NRS przy randomizacji ≥ 4 punkty.

4. Pacjentki w wieku rozrodczym i ich partnerzy wyrażają zgodę na stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych przez cały okres badania (od podpisania ICF do 3 miesięcy od ostatniego podania badanego leku).
5. Potrafi dobrze komunikować się z badaczem i przestrzegać wymagań protokołu dotyczących dalszych działań.

Kryteria wyłączenia:

Do badania nie mogą zostać włączeni pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Alergia na którykolwiek składnik dupilumabu lub tofacytynibu lub alergia lub nietolerancja na inne doustne inhibitory JAK.

2. Stosowanie któregokolwiek z następujących leków lub terapii:

   1. Otrzymał leczenie innymi doustnymi inhibitorami JAK w ciągu 1 miesiąca przed punktem wyjściowym lub brak skuteczności/nietolerancji innych doustnych inhibitorów JAK w przeszłości, w tym między innymi baricytynibu, upadatinibu i abuksytynibu;
   2. Zastosowanie nadmiernej ilości pilumabu w ciągu 6 tygodni przed wartością wyjściową;
   3. W ciągu 3 miesięcy (lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed wartością wyjściową, należy zastosować inne ogólnoustrojowe leki biologiczne inne niż dupilumab, o których wiadomo lub mogą mieć wpływ na AD (takie jak przeciwciało przeciwko receptorowi IL-13 [tracilumab], IL- przeciwciało 31Rα [nimolizumab] itp.);
   4. w ciągu 4 tygodni (lub w ciągu 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed wartością wyjściową, stosowano jakikolwiek rodzaj terapii ogólnoustrojowej w leczeniu AD: leki immunosupresyjne (takie jak cyklosporyna, metotreksat, azatiopryna, mykofenolan mofetylu itp.), glukokortykoidy, PDE- 4 inhibitory itp.;
   5. Leczenie fototerapią (wąskopasmowe ultrafiolet B [NBUVB], ultrafiolet B [UVB], ultrafiolet A1 [UVA1], psoralen + ultrafiolet A [PUVA]), solarium lub jakimkolwiek innym urządzeniem luminescencyjnym w ciągu 4 tygodni przed wartością wyjściową;
   6. Immunoterapia swoista dla alergenu (terapia odczulająca) w ciągu 6 miesięcy przed wartością wyjściową;
   7. Szczepienie jakąkolwiek żywą szczepionką lub żywą atenuowaną szczepionką w ciągu 12 tygodni przed wartością wyjściową; lub przewidywaną potrzebę otrzymania żywej lub żywej atenuowanej szczepionki w trakcie badania, w tym co najmniej 12 tygodni po ostatniej dawce badanego leku;
   8. Leczenie jakimkolwiek badaniem klinicznym leku lub wyrobu medycznego w ciągu 3 miesięcy przed wartością wyjściową lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, jeśli jest znany) lub obecnie włączono do innego badania interwencyjnego.

3. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów w okresie badania przesiewowego:

   1. Hemoglobina < 90,0 g/l;
   2. Liczba białych krwinek < 2,5×109/l;
   3. Liczba neutrofili < 1,5×109/l;
   4. Liczba limfocytów <0,8×109/l;
   5. Liczba płytek krwi < 100×109/l;
   6. aminotransferaza alaninowa (ALT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) lub bilirubina całkowita (TBIL) >2×GGN;
   7. Kreatynina w surowicy > 1,2 x GGN; h Wszelkie inne istotne klinicznie nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych (w ocenie badacza), które mogą zakłócać ocenę wyników tego badania.

4. Czy w przeszłości występowały lub występowały nieprawidłowości w zakresie któregokolwiek z poniższych:

   1. Obecność innych chorób skórnych innych niż AZS, które mogą zakłócać ocenę badania;
   2. Uczestnik ma aktywną/ciężką współistniejącą chorobę/objawy (np. niestabilną przewlekłą astmę itp.), które mogą wymagać ogólnoustrojowej terapii hormonalnej lub zakłócać udział w badaniu lub wymagać aktywnego i częstego monitorowania;
   3. jeśli w przeszłości występowały 2 lub więcej epizodów półpaśca lub w przeszłości występowało rozsiane (nawet pojedynczy epizod) półpaśca lub rozsiane (nawet pojedynczy epizod) zakażenie wirusem opryszczki pospolitej;
   4. Aktywna gruźlica lub test uwalniania interferonu γ podczas badań przesiewowych (np. QUANTIFERON-TB® GOLD, T-SPOT. TEST NA TB LUB INNY RÓWNOWAŻNY WSKAŹNIK TESTU UWALNIAJĄCEGO γ-INTERFERON) JEST DODATNI
   5. Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV), wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) lub zakażenie kiłą:
   6. Aktywne zakażenie skóry, zakażenie inne niż skórne lub inne zakażenie trwałe/przewlekłe lub zakażenie inwazyjne, spełniające następujące warunki: 1) zakażenie skóry: w tym zakażenie bakteryjne, grzybicze lub wirusowe, wymagające leczenia systemowego w ciągu 4 tygodni przed wizytą wyjściową, lub powierzchowne zakażenie skóry w ciągu 1 tygodnia przed wizytą wyjściową lub może mieć wpływ na ocenę zmian AZS; 2) Zakażenie inne niż skórne: należy zastosować ogólnoustrojowe leczenie przeciwinfekcyjne inne niż żołądkowo-jelitowe w ciągu 4 tygodni przed wizytą wyjściową lub należy zastosować doustne leczenie przeciwinfekcyjne w ciągu 2 tygodni przed wizytą wyjściową; 3) Infekcja trwała/przewlekła: taka jak przewlekła nawracająca infekcja i/lub aktywna infekcja wirusowa, taka jak przewlekłe odmiedniczkowe zapalenie nerek, rozstrzenie oskrzeli lub zapalenie kości i szpiku, która według oceny badacza nie kwalifikuje się do udziału w tym badaniu; 4) Infekcja inwazyjna: znana historia infekcji inwazyjnych (np. listerioza i histoplazmoza).
   7. Pacjenci, u których w przeszłości występowała choroba zakrzepowo-zatorowa (w tym zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, zakrzepica tętnicza itp.) lub pacjenci z innych grup wysokiego ryzyka podatnych na chorobę zakrzepowo-zatorową (tacy pacjenci nie kwalifikują się do udziału w tym badaniu według oceny badacza na podstawie w sprawie oceny klinicznej);
   8. Czy kiedykolwiek występowała którakolwiek z poniższych chorób układu krążenia/nieprawidłowości: 1) umiarkowana do ciężkiej zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV New York Heart Association); 2) Incydent naczyniowo-mózgowy, zawał mięśnia sercowego, wszczepienie stentu do tętnicy wieńcowej; 3) nadciśnienie źle kontrolowane lub oporne na leczenie (ciśnienie skurczowe ≥ 160 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe ≥100 mmHg po kontroli lekowej); 3) W badaniu EKG występują istotne nieprawidłowości, a udział w badaniu klinicznym może, w ocenie badacza, stwarzać niedopuszczalne ryzyko dla pacjenta, w tym między innymi ciężkie zaburzenia rytmu, odstęp QT (QTcF) skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii , >480 ms (wzór obliczeniowy znajduje się w dodatku 10); 4) Inne nieprawidłowości związane z układem sercowo-naczyniowym/historia choroby, które w ocenie badacza nie kwalifikują się do udziału w tym badaniu.
   9. u pacjenta występowała w przeszłości perforacja przewodu pokarmowego (z wyjątkiem zapalenia wyrostka robaczkowego lub urazu penetrującego), zapalenie uchyłków;
   10. Stany, które mogą zakłócać wchłanianie leku, w tym między innymi zespół krótkiego jelita, resekcja żołądka lub określone rodzaje chirurgii bariatrycznej (np. bajpas żołądka); Nie wykluczano pacjentów, u których w przeszłości zakładano opaską/segmentację żołądka;
   11. Osoby, u których w przeszłości występowały choroby limfoproliferacyjne lub które mają istotne objawy przedmiotowe, których nie wykluczono z powodu chorób limfoproliferacyjnych;
   12. Historia dowolnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem skutecznie leczonego nieczerniakowego raka skóry (NMSC) lub zlokalizowanego raka szyjki macicy;
   13. Pacjenci po przeszczepieniu narządów, którzy wymagają ciągłego stosowania leków immunosupresyjnych;
   14. Historia nadużywania narkotyków lub alkoholu w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
   15. guzki lub zmiany w wywiadzie (np. guzki w płucach, guzki tarczycy, niepełna resekcja), nie można wykluczyć nowotworu złośliwego lub istnieje ryzyko progresji złośliwej i wymagana jest ścisła obserwacja, zgodnie z oceną specjalisty (przynajmniej raz na sześć miesiące);

   p Przeszli poważną operację w ciągu 8 tygodni przed wartością wyjściową;

   q Czy występują inne istotne klinicznie schorzenia, które mogą mieć wpływ na udział uczestnika w tym badaniu lub sprawić, że nie będzie on już odpowiedni do otrzymania badanego produktu leczniczego jako kandydat (takie jak jakakolwiek choroba, która w ocenie badacza może sprawić, że uczestnik narażonych na ryzyko dla bezpieczeństwa poprzez udział w badaniu lub jakąkolwiek chorobę występującą w trakcie badania, która mogłaby mieć wpływ na analizę skuteczności lub bezpieczeństwa w przypadku pogorszenia się choroby/stanu).

5. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub kobiety, które planują zajść w ciążę lub karmić piersią w trakcie badania.
6. Dowolny powód, który w opinii badacza wykluczałby udział osoby badanej w badaniu.