Účinnost a bezpečnost dupilumabu v kombinaci s tofacitinibem u středně těžkých až těžkých dospělých pacientů s AD

Kritéria pro zařazení:

1. Mít schopnost porozumět obsahu výzkumu a dobrovolně podepsat ICF.
2. 18 let≤ věk ≤ 60 let (počítáno od data podpisu ICF), muž nebo žena.

3. Diagnóza AD při screeningu splňuje konsenzuální kritéria pro dermatologii ve Spojených státech amerických (2014) (viz příloha) a onemocnění bylo ve stavu ≥ půl roku před screeningem a všechny následující podmínky jsou při screeningu splněny a randomizace:

   A. EASI skóre ≥ 12 bodů při screeningu a randomizaci; B. IGA skóre ≥ 3 body při screeningu a randomizaci (0-4 body IGA škála, 3 body střední, 4 body závažné); C. AD zapojení BSA ≥10 % při screeningu a randomizaci; D. Týdenní průměr denního maximálního skóre pruritus NRS při randomizaci ≥ 4 body.

4. Subjekty ve fertilním věku a jejich partneři souhlasí s používáním účinných antikoncepčních opatření po celou dobu studie (od podpisu ICF do 3 měsíců po posledním podání studijního léku).
5. Schopný dobře komunikovat s vyšetřovatelem a dodržovat následné požadavky protokolu.

Kritéria vyloučení:

Do této studie nelze zapsat subjekty s některou z následujících podmínek:

1. Alergie na kteroukoli složku dupilumabu nebo tofacitinibu nebo alergie nebo intolerance na jiné perorální inhibitory JAK.

2. Užívání některého z následujících léků nebo léčebných postupů:

   1. podstupovaná léčba jinými perorálními inhibitory JAK během 1 měsíce před výchozí hodnotou nebo nedostatečná účinnost/nesnášenlivost jiných perorálních inhibitorů JAK v minulosti, včetně, ale bez omezení, baricitinibu, upadatinibu a abuxitinibu;
   2. Použití nadměrného pilumabu během 6 týdnů před výchozí hodnotou;
   3. Do 3 měsíců (nebo do 5 poločasů léčiva, podle toho, co je delší) před výchozí hodnotou, použití jiných systémových biologických látek jiných než dupilumab, o kterých je známo nebo je pravděpodobné, že ovlivňují AD (jako je protilátka proti receptoru IL-13 [tracilumab], IL- 31Rα protilátka [nimolizumab] atd.);
   4. Během 4 týdnů (nebo během 5 poločasů, podle toho, co je delší) před výchozím stavem, použili jakýkoli druh systémové léčby AD: imunosupresiva (jako je cyklosporin, methotrexát, azathioprin, mykofenolát mofetil atd.), glukokortikoidy, PDE- 4 inhibitory atd.;
   5. Léčba fototerapií (úzkopásmové ultrafialové B [NBUVB], ultrafialové B [UVB], ultrafialové A1 [UVA1], psoralen + ultrafialové A [PUVA]), solária nebo jakékoli jiné luminiscenční zařízení během 4 týdnů před výchozí hodnotou;
   6. Alergenová specifická imunoterapie (desenzibilizační terapie) během 6 měsíců před výchozím stavem;
   7. Očkování jakoukoli živou vakcínou nebo živou atenuovanou vakcínou během 12 týdnů před výchozím stavem; nebo předpokládaná potřeba dostat živou nebo živou atenuovanou vakcínu během studie, včetně alespoň 12 týdnů po poslední dávce hodnoceného léčiva;
   8. Léčba jakýmkoli lékem nebo zdravotnickým prostředkem v klinické studii během 3 měsíců před výchozí hodnotou nebo během 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší, je-li známo), nebo v současné době zařazené do jiné intervenční studie.

3. Laboratorní abnormality, které během období screeningu splňují některé z následujících kritérií:

   1. Hemoglobin < 90,0 g/L;
   2. počet bílých krvinek < 2,5 × 109/l;
   3. počet neutrofilů < 1,5 x 109/l;
   4. počet lymfocytů<0,8x109/l;
   5. počet krevních destiček < 100 x 109/l;
   6. alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) nebo celkový bilirubin (TBIL) >2×ULN;
   7. Sérový kreatinin > 1,2 krát ULN; h Jakékoli klinicky významné abnormality dalších laboratorních testů (podle posouzení zkoušejícího), které mohou interferovat s hodnocením výsledků této studie.

4. Máte v anamnéze nebo abnormalitu některé z následujících:

   1. Přítomnost jiných kožních komorbidit jiných než AD, které mohou interferovat s hodnocením studie;
   2. Subjekt má aktivní/závažné doprovodné onemocnění/symptomy (např. nestabilní chronické astma, atd.), které mohou vyžadovat systémovou hormonální terapii nebo interferovat s účastí ve studii, nebo vyžadují aktivní a časté monitorování;
   3. mít v anamnéze 2 nebo více epizod herpes zoster nebo mít v anamnéze diseminovaný (dokonce jedinou epizodu) herpes zoster nebo diseminovaný (i jednu epizodu) infekce herpes simplex;
   4. Test aktivní tuberkulózy nebo uvolňování y-interferonu při screeningu (např. QUANTIFERON-TB® GOLD, T-SPOT. TEST TB NEBO JINÝ EKVIVALENTNÍ INDEX TESTU UVOLNĚNÍ γ-INTERFERONU) JE POZITIVNÍ
   5. Virus hepatitidy B (HBV), virus hepatitidy C (HCV), virus lidské imunodeficience (HIV) nebo infekce syfilis:
   6. aktivní kožní infekce, nekožní infekce nebo jiná perzistentní/chronická infekce nebo invazivní infekce, která splňuje následující podmínky: 1) kožní infekce: včetně bakteriální, plísňové nebo virové infekce, vyžadující systémovou léčbu do 4 týdnů před základní návštěvou, nebo povrchová infekce kůže během 1 týdne před základní návštěvou nebo může ovlivnit hodnocení AD lézí; 2) Nekožní infekce: je třeba podat systémovou negastrointestinální antiinfekční léčbu během 4 týdnů před základní návštěvou nebo je třeba podat perorální antiinfekční léčbu během 2 týdnů před základní návštěvou; 3) Perzistentní/chronická infekce: jako je chronická recidivující infekce a/nebo aktivní virová infekce, jako je chronická pyelonefritida, bronchiektázie nebo osteomyelitida, která je zkoušejícím posouzena jako nevhodná pro účast v této studii; 4) Invazivní infekce: známá anamnéza invazivní infekce (např. listerióza a histoplazmóza).
   7. Pacienti, kteří v minulosti prodělali tromboembolismus (včetně hluboké žilní trombózy, plicní embolie, arteriální trombózy atd.) nebo jiné vysoce rizikové skupiny náchylné k tromboembolii (takové subjekty nejsou vhodné pro účast v této studii, jak posoudil výzkumník na základě o klinickém hodnocení);
   8. Má některou z následujících anamnézy/abnormality kardiovaskulárního onemocnění: 1) středně těžké až těžké městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV New York Heart Association); 2) Cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, implantace stentu koronární tepny; 3) špatně kontrolovaná nebo refrakterní hypertenze (systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg po kontrole léčivem); 3) V EKG vyšetření jsou významné abnormality a účast v klinické studii může pro subjekt podle posouzení zkoušejícího představovat nepřijatelná rizika, včetně, ale bez omezení na, závažných arytmií, QT intervalu (QTcF) korigovaného na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce , >480 ms (viz Příloha 10 pro výpočetní vzorec); 4) Jiné kardiovaskulární abnormality/lékařská anamnéza, které podle úsudku zkoušejícího nejsou vhodné pro účast v této studii.
   9. Má v anamnéze gastrointestinální perforaci (kromě apendicitidy nebo penetrujícího poranění), divertikulitidu;
   10. Stavy, které mohou interferovat s absorpcí léku, včetně, aniž by byl výčet omezující, syndromu krátkého střeva, gastrektomie nebo specifických typů bariatrické chirurgie (např. bypass žaludku); Subjekty s anamnézou bandáže/segmentace žaludku nebyly vyloučeny;
   11. Ti, kteří mají v anamnéze lymfoproliferativní poruchy nebo mají relevantní symptomy/příznaky, které nebyly vyloučeny z lymfoproliferativních poruch;
   12. Anamnéza jakékoli malignity, s výjimkou úspěšně léčeného nemelanomového kožního karcinomu (NMSC) nebo lokalizovaného karcinomu in situ děložního čípku;
   13. pacienti po transplantaci orgánů, kteří vyžadují nepřetržité používání imunosupresiv;
   14. Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu během 6 měsíců před screeningem;
   15. Mít v anamnéze uzliny nebo masy (např. plicní uzliny, uzliny štítné žlázy, neúplnou resekci), nelze vyloučit malignitu nebo existuje možnost maligní progrese a je nutné pečlivé sledování podle posouzení specialistou (nejméně jednou za šest měsíce);

   p Prodělali velkou operaci během 8 týdnů před výchozím stavem;

   q Má jiné klinicky významné zdravotní stavy, které mohou ovlivnit účast subjektu v této studii nebo způsobit, že subjekt již není vhodný pro podávání hodnoceného léčivého přípravku jako kandidáta (jako je jakákoli nemoc, která by podle úsudku zkoušejícího způsobila subjektu ohrožení bezpečností účastí ve studii nebo jakékoli onemocnění během studie, které by ovlivnilo analýzu účinnosti nebo bezpečnosti, pokud se onemocnění/stav zhorší).

5. Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy, které plánují otěhotnět nebo kojit během studie.
6. Jakýkoli důvod, který by podle názoru zkoušejícího bránil účasti subjektu ve studii.