Efficacité et innocuité du dupilumab en association avec le tofacitinib chez les patients adultes atteints de MA modérée à sévère

Critère d'intégration:

1. Avoir la capacité de comprendre le contenu de la recherche et de signer volontairement l’ICF.
2. 18 ans ≤ âge ≤ 60 ans (calculé à partir de la date de signature de l'ICF), homme ou femme.

3. Le diagnostic de MA lors du dépistage répond aux critères consensuels en dermatologie aux États-Unis (2014) (voir Annexe), et la maladie est présente depuis ≥ six mois avant le dépistage, et toutes les conditions suivantes sont remplies lors du dépistage et randomisation:

   A. Score EASI ≥ 12 points lors du dépistage et de la randomisation ; B. Score IGA ≥ 3 points lors du dépistage et de la randomisation (échelle IGA de 0 à 4 points, 3 points sont modérés, 4 points sont sévères) ; C. Implication de la MA de BSA ≥ 10 % lors du dépistage et de la randomisation ; D. Moyenne hebdomadaire du score NRS de pic quotidien du prurit lors de la randomisation ≥ 4 points.

4. Les sujets en âge de procréer et leurs partenaires acceptent d'utiliser des mesures contraceptives efficaces tout au long de la période d'étude (de la signature de l'ICF à 3 mois après la dernière administration du médicament à l'étude).
5. Capable de bien communiquer avec l'enquêteur et de se conformer aux exigences de suivi du protocole.

Critère d'exclusion:

Les sujets présentant l'un des éléments suivants ne peuvent pas être inscrits à cette étude :

1. Allergie à l’un des ingrédients du dupilumab ou du tofacitinib, ou allergie ou intolérance à d’autres inhibiteurs oraux de JAK.

2. Utilisation de l’un des médicaments ou traitements suivants :

   1. A reçu un traitement avec d'autres inhibiteurs oraux de JAK dans le mois précédant le début de l'étude, ou manque d'efficacité/intolérance à d'autres inhibiteurs oraux de JAK dans le passé, y compris, mais sans s'y limiter, le baricitinib, l'upadatinib et l'abuxitinib ;
   2. Utilisation excessive de pilumab dans les 6 semaines précédant le départ ;
   3. Dans les 3 mois (ou dans les 5 demi-vies du médicament, selon la période la plus longue) précédant la ligne de base, utilisation d'autres produits biologiques systémiques autres que le dupilumab qui sont connus ou susceptibles d'affecter la MA (tels que l'anticorps anti-récepteur de l'IL-13 [tracilumab], l'IL- Anticorps 31Rα [nimolizumab], etc.) ;
   4. Dans les 4 semaines (ou dans les 5 demi-vies, selon la période la plus longue) précédant le début de la maladie, avez utilisé tout type de traitement systémique contre la MA : immunosuppresseurs (tels que la cyclosporine, le méthotrexate, l'azathioprine, le mycophénolate mofétil, etc.), glucocorticoïdes, PDE- 4 inhibiteurs, etc. ;
   5. Traitement par photothérapie (ultraviolet B à bande étroite [NBUVB], ultraviolet B [UVB], ultraviolet A1 [UVA1], psoralène + ultraviolet A [PUVA]), lit de bronzage ou tout autre appareil luminescent dans les 4 semaines précédant la ligne de base ;
   6. Immunothérapie spécifique aux allergènes (thérapie de désensibilisation) dans les 6 mois précédant le départ ;
   7. Vaccination avec n'importe quel vaccin vivant ou vaccin vivant atténué dans les 12 semaines précédant le départ ; ou besoin anticipé de recevoir un vaccin vivant ou vivant atténué pendant l'étude, y compris au moins 12 semaines après la dernière dose du médicament expérimental ;
   8. Traitement avec n'importe quel médicament ou dispositif médical étudié dans les 3 mois précédant la ligne de base ou dans les 5 demi-vies du médicament (selon la période la plus longue, si connue), ou actuellement inscrit dans une autre étude interventionnelle.

3. Anomalies de laboratoire qui répondent à l'un des critères suivants pendant la période de dépistage :

   1. Hémoglobine < 90,0 g/L ;
   2. Nombre de globules blancs < 2,5 × 109/L ;
   3. Nombre de neutrophiles < 1,5 × 109/L ;
   4. Nombre de lymphocytes <0,8 × 109/L ;
   5. Numération plaquettaire < 100 × 109/L ;
   6. Alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) ou bilirubine totale (TBIL) > 2 × LSN ;
   7. Créatinine sérique > 1,2 fois la LSN ; h Toute autre anomalie cliniquement significative des tests de laboratoire (telle que jugée par l'investigateur) qui peut interférer avec l'évaluation des résultats de cette étude.

4. avez des antécédents ou des anomalies dans l’un des éléments suivants :

   1. Présence d'autres comorbidités cutanées autres que la MA pouvant interférer avec les évaluations de l'étude ;
   2. Le sujet présente une maladie/des symptômes concomitants actifs/sévères (par exemple, asthme chronique instable, etc.) qui peuvent nécessiter un traitement hormonal systémique ou interférer avec la participation à l'étude, ou nécessiter une surveillance active et fréquente ;
   3. avez des antécédents de 2 épisodes ou plus de zona, ou avez des antécédents d'herpès zoster disséminé (même un seul épisode), ou disséminé (même un seul épisode) d'infection à herpès simplex ;
   4. Test de tuberculose active ou de libération d'interféron γ lors du dépistage (par exemple, QUANTIFERON-TB® GOLD, T-SPOT. TEST DE TB OU AUTRE ESSAI DE LIBÉRATION D'INTERFÉRON γ (INDICE ÉQUIVALENT) EST POSITIF
   5. Virus de l'hépatite B (VHB), virus de l'hépatite C (VHC), virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou infection par la syphilis :
   6. Infection cutanée active, infection non cutanée ou autre infection persistante/chronique ou infection invasive, qui remplit les conditions suivantes : 1) infection cutanée : y compris une infection bactérienne, fongique ou virale, nécessitant un traitement systémique dans les 4 semaines précédant la visite de référence, ou infection cutanée superficielle dans la semaine précédant la visite de référence, ou peut affecter l'évaluation des lésions de MA ; 2) Infection non cutanée : doit recevoir un traitement anti-infectieux systémique non gastro-intestinal dans les 4 semaines précédant la visite de référence, ou doit recevoir un traitement anti-infectieux oral dans les 2 semaines précédant la visite de référence ; 3) Infection persistante/chronique : telle qu'une infection chronique récurrente et/ou une infection virale active telle qu'une pyélonéphrite chronique, une bronchectasie ou une ostéomyélite, qui est jugée par l'investigateur comme inappropriée pour participer à cette étude ; 4) Infection invasive : antécédents connus d'infection invasive (par exemple, listériose et histoplasmose).
   7. Patients ayant déjà eu une thromboembolie (y compris une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire, une thrombose artérielle, etc.) ou d'autres groupes à haut risque sujets à la thromboembolie (ces sujets ne sont pas adaptés à la participation à cette étude, selon l'avis de l'investigateur). sur l'évaluation clinique);
   8. Présente l'un des antécédents/anomalies suivants de maladie cardiovasculaire : 1) insuffisance cardiaque congestive modérée à sévère (classe III ou IV de la New York Heart Association) ; 2) Accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, implantation de stent dans l'artère coronaire ; 3) hypertension mal contrôlée ou réfractaire (pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥100 mmHg après contrôle médicamenteux) ; 3) Il existe des anomalies significatives dans l'examen ECG et la participation à l'étude clinique peut présenter des risques inacceptables pour le sujet, selon le jugement de l'investigateur, y compris, mais sans s'y limiter, des arythmies sévères, l'intervalle QT (QTcF) corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia. , >480 ms (voir Annexe 10 pour la formule de calcul) ; 4) Autres anomalies/antécédents médicaux liés au système cardiovasculaire qui, de l'avis de l'investigateur, ne conviennent pas à la participation à cette étude.
   9. A des antécédents de perforation gastro-intestinale (sauf appendicite ou blessure pénétrante), de diverticulite ;
   10. Conditions pouvant interférer avec l'absorption du médicament, y compris, sans toutefois s'y limiter, le syndrome de l'intestin court, la gastrectomie ou des types spécifiques de chirurgie bariatrique (par exemple, pontage gastrique) ; Les sujets ayant des antécédents d'anneaux/segmentation gastrique n'ont pas été exclus ;
   11. Ceux qui ont des antécédents de troubles lymphoprolifératifs ou qui présentent des symptômes/signes pertinents qui n'ont pas été exclus des troubles lymphoprolifératifs ;
   12. Antécédents de toute tumeur maligne, à l'exception d'un cancer de la peau non mélanome (NMSC) traité avec succès ou d'un carcinome localisé in situ du col de l'utérus ;
   13. Patients transplantés d'organes, qui nécessitent une utilisation continue d'immunosuppresseurs ;
   14. Antécédents d'abus de drogues ou d'alcool dans les 6 mois précédant le dépistage ;
   15. avez des antécédents de nodules ou de masses (par ex. nodules pulmonaires, nodules thyroïdiens, résection incomplète), une tumeur maligne ne peut être exclue ou il existe une possibilité de progression maligne, et une surveillance étroite est requise, évaluée par un spécialiste (au moins une fois tous les six mois). mois);

   p Avoir subi une intervention chirurgicale majeure dans les 8 semaines précédant le départ ;

   q Souffre d'autres problèmes de santé cliniquement significatifs qui peuvent affecter la participation du sujet à cette étude ou rendre le sujet n'est plus apte à recevoir un produit médicamenteux expérimental en tant que candidat (comme toute maladie qui, de l'avis de l'investigateur, mettrait le sujet à risque pour la sécurité en participant à l'étude, ou à toute maladie au cours de l'étude qui pourrait affecter l'efficacité ou l'analyse de sécurité si la maladie/l'état s'aggrave).

5. Femmes enceintes ou allaitantes, ou femmes qui envisagent de devenir enceintes ou d'allaiter pendant l'étude.
6. Toute raison qui, de l'avis de l'enquêteur, empêcherait le sujet de participer à l'étude.