Effekt og sikkerhet av Dupilumab i kombinasjon med tofacitinib hos moderate til alvorlige voksne AD-pasienter

Inklusjonskriterier:

1. Ha evnen til å forstå innholdet i forskningen og frivillig signere ICF.
2. 18 år ≤ alder ≤ 60 år gammel (beregnet fra datoen for signering av ICF), mann eller kvinne.

3. Diagnosen AD ved screening oppfyller konsensuskriteriene for dermatologi i USA (2014) (se vedlegg), og sykdommen har vært i tilstand i ≥ et halvt år før screening, og alle følgende forhold er oppfylt ved screening og randomisering:

   A. EASI-score ≥ 12 poeng ved screening og randomisering; B. IGA-score ≥ 3 poeng ved screening og randomisering (0-4 poeng IGA-skala, 3 poeng er moderat, 4 poeng er alvorlig); C. AD-involvering av BSA ≥10 % ved screening og randomisering; D. Ukentlig gjennomsnitt av daglig topp pruritus NRS-score ved randomisering ≥ 4 poeng.

4. Fertile forsøkspersoner og deres partnere er enige om å bruke effektive prevensjonstiltak gjennom hele studieperioden (fra signering av ICF til 3 måneder etter siste administrering av studiemedisin).
5. Kunne kommunisere godt med etterforskeren og overholde oppfølgingskravene i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

Emner med noe av følgende kan ikke registreres i denne studien:

1. Allergi mot alle ingredienser i dupilumab eller tofacitinib, eller allergi eller intoleranse mot andre orale JAK-hemmere.

2. Bruk av noen av følgende medisiner eller behandlinger:

   1. Fikk behandling med andre orale JAK-hemmere innen 1 måned før baseline, eller manglende effekt/intoleranse mot andre orale JAK-hemmere tidligere, inkludert men ikke begrenset til baricitinib, upadatinib og abuxtinib;
   2. Bruk av for mye pilumab innen 6 uker før baseline;
   3. Innen 3 måneder (eller innen 5 medikamenthalveringstider, avhengig av hva som er lengst) før baseline, bruk av andre systemiske biologiske midler enn dupilumab som er kjent eller sannsynlig å påvirke AD (som IL-13-reseptorantistoff [tracilumab], IL- 31Ra-antistoff [nimolizumab], etc.);
   4. Innen 4 uker (eller innen 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst) før baseline, har jeg brukt noen form for systemisk terapi for AD: immunsuppressiva (som ciklosporin, metotreksat, azatioprin, mykofenolatmofetil, etc.), glukokortikoider, PDE- 4 inhibitorer, etc.;
   5. Behandling med fototerapi (smalbånd ultrafiolett B [NBUVB], ultrafiolett B [UVB], ultrafiolett A1 [UVA1], psoralen + ultrafiolett A [PUVA]), solarium eller annen selvlysende enhet innen 4 uker før baseline;
   6. Allergenspesifikk immunterapi (desensibiliseringsterapi) innen 6 måneder før baseline;
   7. Vaksinasjon med en hvilken som helst levende vaksine eller levende svekket vaksine innen 12 uker før baseline; eller forventet behov for å motta en levende eller levende svekket vaksine i løpet av studien, inkludert minst 12 uker etter siste dose av undersøkelsesmedisinen;
   8. Behandling med en hvilken som helst klinisk studie med legemidler eller medisinsk utstyr innen 3 måneder før baseline eller innen 5 halveringstider av legemidlet (avhengig av hva som er lengst, hvis kjent), eller for øyeblikket registrert i en annen intervensjonsstudie.

3. Laboratorieavvik som oppfyller noen av følgende kriterier i løpet av screeningsperioden:

   1. Hemoglobin < 90,0 g/L;
   2. Antall hvite blodlegemer< 2,5×109/L;
   3. Nøytrofiltall< 1,5×109/L;
   4. Lymfocyttantall<0,8×109/L;
   5. Blodplateantall< 100×109/L;
   6. Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) eller total bilirubin (TBIL) >2×ULN;
   7. Serumkreatinin > 1,2 ganger ULN; h Eventuelle klinisk signifikante andre laboratorietestavvik (som bedømt av etterforskeren) som kan forstyrre evalueringen av resultatene av denne studien.

4. Har en historie eller abnormitet med noen av følgende:

   1. Tilstedeværelse av andre kutane komorbiditeter enn AD som kan forstyrre studievurderinger;
   2. Personen har aktiv/alvorlig samtidig sykdom/symptomer (f.eks. ustabil kronisk astma, etc.) som kan kreve systemisk hormonbehandling eller forstyrre studiedeltakelsen, eller krever aktiv og hyppig overvåking;
   3. Har en historie med 2 eller flere episoder av herpes zoster, eller har en historie med spredt (til og med en enkelt episode) av herpes zoster, eller spredt (til og med en enkelt episode) av herpes simplex-infeksjon;
   4. Aktiv tuberkulose eller γ-interferonfrigjøringsanalyse ved screening (f.eks. QUANTIFERON-TB® GOLD, T-SPOT. TB-TEST ELLER ANNEN γ-INTERFERON-FRIGJØRINGSANALYSE EKVIVALENTINDEKS) ER POSITIV
   5. Hepatitt B-virus (HBV), hepatitt C-virus (HCV), humant immunsviktvirus (HIV) eller syfilisinfeksjon:
   6. Aktiv hudinfeksjon, ikke-hudinfeksjon eller annen vedvarende/kronisk infeksjon eller invasiv infeksjon, som oppfyller følgende forhold: 1) hudinfeksjon: inkludert bakteriell, sopp- eller virusinfeksjon, som krever systemisk behandling innen 4 uker før baseline-besøket, eller overfladisk hudinfeksjon innen 1 uke før baseline-besøket, eller kan påvirke evalueringen av AD-lesjoner; 2) Ikke-hudinfeksjon: må gis systemisk ikke-gastrointestinal anti-infeksjonsterapi innen 4 uker før baseline-besøket, eller må motta oral anti-infeksiv behandling innen 2 uker før baseline-besøket; 3) Vedvarende/kronisk infeksjon: slik som kronisk tilbakevendende infeksjon og/eller aktiv virusinfeksjon som kronisk pyelonefritt, bronkiektasi eller osteomyelitt, som av etterforskeren vurderes å være uegnet for å delta i denne studien; 4) Invasiv infeksjon: kjent historie med invasiv infeksjon (f.eks. listeriose og histoplasmose).
   7. Pasienter som har hatt tromboemboli (inkludert dyp venetrombose, lungeemboli, arteriell trombose osv.) tidligere, eller andre høyrisikogrupper som er utsatt for tromboemboli (slike personer er ikke egnet for deltakelse i denne studien, vurdert av etterforskeren basert om klinisk evaluering);
   8. Har noen av følgende historie/avvik med hjerte- og karsykdommer: 1) moderat til alvorlig kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse III eller IV); 2) Cerebrovaskulær ulykke, hjerteinfarkt, implantasjon av koronararteriestent; 3) dårlig kontrollert eller refraktær hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg etter legemiddelkontroll); 3) Det er betydelige abnormiteter i EKG-undersøkelsen, og deltakelse i den kliniske studien kan utgjøre uakseptable risikoer for forsøkspersonen som vurderes av etterforskeren, inkludert, men ikke begrenset til, alvorlige arytmier, QT-intervall (QTcF) korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel , >480 ms (se vedlegg 10 for beregningsformelen); 4) Andre kardiovaskulære avvik/sykehistorie, som etter utrederens vurdering ikke er egnet for deltakelse i denne studien.
   9. Har en historie med gastrointestinal perforasjon (unntatt blindtarmbetennelse eller penetrerende skade), divertikulitt;
   10. Tilstander som kan forstyrre medikamentabsorpsjon, inkludert, men ikke begrenset til, korttarmsyndrom, gastrektomi eller spesifikke typer fedmekirurgi (f.eks. gastrisk bypass); Personer med en historie med gastrisk banding/segmentering ble ikke ekskludert;
   11. De som har en historie med lymfoproliferative lidelser, eller har relevante symptomer/tegn som ikke er utelukket fra lymfoproliferative lidelser;
   12. Anamnese med malignitet, med unntak av vellykket behandlet ikke-melanom hudkreft (NMSC) eller lokalisert karsinom in situ i livmorhalsen;
   13. Organtransplanterte pasienter, som krever kontinuerlig bruk av immunsuppressiva;
   14. Historie med narkotika- eller alkoholmisbruk innen 6 måneder før screening;
   15. Har en historie med knuter eller masser (f.eks. lungeknuter, skjoldbruskknuter, ufullstendig reseksjon), malignitet kan ikke utelukkes eller det er en mulighet for ondartet progresjon, og nøye observasjon er nødvendig som vurderes av en spesialist (minst en gang hver sjette måneder);

   p Har gjennomgått større operasjoner innen 8 uker før baseline;

   q Har andre klinisk signifikante medisinske tilstander som kan påvirke forsøkspersonens deltakelse i denne studien eller gjøre forsøkspersonen ikke lenger egnet til å motta et undersøkelsesmiddel som en kandidat (som enhver sykdom som, etter etterforskerens vurdering, ville sette forsøkspersonen i fare for sikkerhet ved å delta i studien, eller enhver sykdom i løpet av studien som vil påvirke effektiviteten eller sikkerhetsanalysen hvis sykdommen/tilstanden forverres).

5. Gravide eller ammende kvinner, eller kvinner som planlegger å bli gravide eller ammer i løpet av studien.
6. Enhver grunn som, etter etterforskerens oppfatning, ville utelukke forsøkspersonens deltakelse i studien.