Effekt och säkerhet av Dupilumab i kombination med tofacitinib hos måttliga till svåra vuxna AD-patienter

Inklusionskriterier:

1. Ha förmågan att förstå innehållet i forskningen och frivilligt underteckna ICF.
2. 18 år ≤ ålder ≤ 60 år (beräknat från dagen för undertecknande av ICF), man eller kvinna.

3. Diagnosen AD vid screening uppfyller konsensuskriterierna för dermatologi i USA (2014) (se bilaga), och sjukdomen har varit i tillstånd i ≥ ett halvt år före screening, och alla följande villkor är uppfyllda vid screening och randomisering:

   A. EASI-poäng ≥ 12 poäng vid screening och randomisering; B. IGA-poäng ≥ 3 poäng vid screening och randomisering (0-4 poäng IGA-skala, 3 poäng är måttliga, 4 poäng är allvarliga); C. AD-inblandning av BSA ≥10 % vid screening och randomisering; D. Veckomedelvärde för dagligt toppvärde för klåda NRS vid randomisering ≥ 4 poäng.

4. Försökspersoner i fertil ålder och deras partner samtycker till att använda effektiva preventivmedel under hela studieperioden (från undertecknandet av ICF till 3 månader efter den senaste studieläkemedlets administrering).
5. Kunna kommunicera väl med utredaren och följa uppföljningskraven i protokollet.

Exklusions kriterier:

Ämnen med något av följande kan inte registreras i denna studie:

1. Allergi mot någon ingrediens i dupilumab eller tofacitinib, eller allergi eller intolerans mot andra orala JAK-hämmare.

2. Användning av någon av följande mediciner eller behandlingar:

   1. Fick behandling med andra orala JAK-hämmare inom 1 månad före baslinjen, eller tidigare bristande effekt/intolerans mot andra orala JAK-hämmare, inklusive men inte begränsat till baricitinib, upadatinib och abuxtinib;
   2. Användning av överskott av pilumab inom 6 veckor före baslinjen;
   3. Inom 3 månader (eller inom 5 läkemedelshalveringstider, beroende på vilken som är längre) före baslinjen, användning av andra systemiska biologiska läkemedel än dupilumab som är kända eller sannolikt kommer att påverka AD (såsom IL-13-receptorantikropp [tracilumab], IL- 31Ra-antikropp [nimolizumab], etc.);
   4. Inom 4 veckor (eller inom 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre) före baslinjen, har använt någon form av systemisk terapi för AD: immunsuppressiva medel (som ciklosporin, metotrexat, azatioprin, mykofenolatmofetil, etc.), glukokortikoider, PDE- 4 inhibitorer, etc.;
   5. Behandling med fototerapi (smalband ultraviolett B [NBUVB], ultraviolett B [UVB], ultraviolett A1 [UVA1], psoralen + ultraviolett A [PUVA]), solarium eller någon annan självlysande enhet inom 4 veckor före baslinjen;
   6. Allergenspecifik immunterapi (desensibiliseringsterapi) inom 6 månader före baslinjen;
   7. Vaccination med något levande vaccin eller levande försvagat vaccin inom 12 veckor före baslinjen; eller förväntat behov av att få ett levande eller levande försvagat vaccin under studien, inklusive minst 12 veckor efter den sista dosen av prövningsläkemedlet;
   8. Behandling med någon klinisk studie av läkemedel eller medicintekniska produkter inom 3 månader före baslinjen eller inom 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre, om känt), eller för närvarande inskriven i en annan interventionsstudie.

3. Laboratorieavvikelser som uppfyller något av följande kriterier under screeningsperioden:

   1. Hemoglobin < 90,0 g/L;
   2. Antal vita blodkroppar< 2,5×109/L;
   3. Neutrofilantal< 1,5×109/L;
   4. Lymfocytantal<0,8×109/L;
   5. Trombocytantal< 100×109/L;
   6. Alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) eller totalt bilirubin (TBIL) >2×ULN;
   7. Serumkreatinin > 1,2 gånger ULN; h Alla kliniskt signifikanta andra abnormiteter i laboratorietester (som bedömts av utredaren) som kan störa utvärderingen av resultaten av denna studie.

4. Har en historia eller abnormitet av något av följande:

   1. Förekomst av andra kutana komorbiditeter än AD som kan störa studiebedömningar;
   2. Försökspersonen har aktiv/svår samtidig sjukdom/symtom (t.ex. instabil kronisk astma, etc.) som kan kräva systemisk hormonbehandling eller störa studiedeltagandet, eller som kräver aktiv och frekvent övervakning;
   3. Har en historia av 2 eller fler episoder av herpes zoster, eller har en historia av spridd (till och med en enda episod) av herpes zoster, eller spridd (till och med en enda episod) av herpes simplex-infektion;
   4. Aktiv tuberkulos eller γ-interferonfrisättningsanalys vid screening (t.ex. QUANTIFERON-TB® GOLD, T-SPOT. TB-TEST ELLER ANNAT γ-INTERFERONFRIGÖRANDE ASSAY EKVIVALENT INDEX) ÄR POSITIVT
   5. Hepatit B-virus (HBV), hepatit C-virus (HCV), humant immunbristvirus (HIV) eller syfilisinfektion:
   6. Aktiv hudinfektion, icke-hudinfektion eller annan ihållande/kronisk infektion eller invasiv infektion, som uppfyller följande villkor: 1) hudinfektion: inklusive bakteriell, svamp- eller virusinfektion, som kräver systemisk behandling inom 4 veckor före baslinjebesöket, eller ytlig hudinfektion inom 1 vecka före baslinjebesöket, eller kan påverka utvärderingen av AD-lesioner; 2) Icke-hudinfektion: behöver ges systemisk icke-gastrointestinal antiinfektionsterapi inom 4 veckor före baslinjebesöket, eller behöver få oral antiinfektionsbehandling inom 2 veckor före baslinjebesöket; 3) Ihållande/kronisk infektion: såsom kronisk återkommande infektion och/eller aktiv virusinfektion såsom kronisk pyelonefrit, bronkiektasis eller osteomyelit, som av utredaren bedöms vara olämplig för att delta i denna studie; 4) Invasiv infektion: känd historia av invasiv infektion (t.ex. listerios och histoplasmos).
   7. Patienter som tidigare har haft tromboembolism (inklusive djup ventrombos, lungemboli, arteriell trombos, etc.) eller andra högriskgrupper som är benägna att få tromboembolism (sådana patienter är inte lämpliga för att delta i denna studie enligt bedömningen av utredaren baserat på om klinisk utvärdering);
   8. Har någon av följande historia/avvikelser av hjärt-kärlsjukdom: 1) måttlig till svår kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association klass III eller IV); 2) Cerebrovaskulär olycka, hjärtinfarkt, implantation av stent i kranskärlen; 3) dåligt kontrollerad eller refraktär hypertoni (systoliskt blodtryck ≥ 160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥ 100 mmHg efter läkemedelskontroll); 3) Det finns betydande avvikelser i EKG-undersökningen, och deltagande i den kliniska studien kan utgöra oacceptabla risker för försökspersonen enligt bedömningen av utredaren, inklusive men inte begränsat till svåra arytmier, QT-intervall (QTcF) korrigerat för hjärtfrekvens med hjälp av Fridericias formel , >480 ms (se bilaga 10 för beräkningsformeln); 4) Andra kardiovaskulära avvikelser/medicinsk historia, som enligt utredarens bedömning inte är lämpliga för att delta i denna studie.
   9. Har en historia av gastrointestinal perforation (förutom blindtarmsinflammation eller penetrerande skada), divertikulit;
   10. Tillstånd som kan störa läkemedelsabsorptionen, inklusive, men inte begränsat till, korttarmssyndrom, gastrectomi eller specifika typer av bariatrisk kirurgi (t.ex. gastric bypass); Patienter med en historia av gastrisk banding/segmentering exkluderades inte;
   11. De som har en historia av lymfoproliferativa störningar, eller har relevanta symtom/tecken som inte har uteslutits från lymfoproliferativa störningar;
   12. Historik av alla maligniteter, med undantag för framgångsrikt behandlad icke-melanom hudcancer (NMSC) eller lokaliserat karcinom in situ i livmoderhalsen;
   13. Organtransplanterade patienter som kräver kontinuerlig användning av immunsuppressiva medel;
   14. Historik om drog- eller alkoholmissbruk inom 6 månader före screening;
   15. Har en historia av knölar eller massor (t.ex. lungknölar, sköldkörtelknölar, ofullständig resektion), malignitet kan inte uteslutas eller det finns risk för malign progression, och noggrann observation krävs enligt bedömning av en specialist (minst en gång var sjätte) månader);

   p Har genomgått en större operation inom 8 veckor före baslinjen;

   q Har andra kliniskt signifikanta medicinska tillstånd som kan påverka försökspersonens deltagande i denna studie eller göra försökspersonen inte längre lämpad att ta emot en prövningsläkemedelsprodukt som kandidat (såsom någon sjukdom som, enligt utredarens bedömning, skulle sätta försökspersonen riskerar säkerheten genom att delta i studien, eller någon sjukdom under studien som skulle påverka effektiviteten eller säkerhetsanalysen om sjukdomen/tillståndet förvärras).

5. Gravida eller ammande kvinnor, eller kvinnor som planerar att bli gravida eller amma under studien.
6. Varje skäl som, enligt utredarens uppfattning, skulle utesluta försökspersonens deltagande i studien.