Efficacia e sicurezza di dupilumab in combinazione con tofacitinib in pazienti adulti con AD da moderata a grave

Criterio di inclusione:

1. Avere la capacità di comprendere il contenuto della ricerca e firmare volontariamente l'ICF.
2. 18 anni ≤ età ≤ 60 anni (calcolati dalla data di firma dell'ICF), maschio o femmina.

3. La diagnosi di AD allo screening soddisfa i criteri di consenso per la dermatologia negli Stati Uniti (2014) (vedi Appendice), e la malattia è stata presente per ≥ sei mesi prima dello screening, e tutte le seguenti condizioni sono soddisfatte allo screening e randomizzazione:

   A. Punteggio EASI ≥ 12 punti allo screening e alla randomizzazione; B. Punteggio IGA ≥ 3 punti allo screening e alla randomizzazione (scala IGA da 0 a 4 punti, 3 punti sono moderati, 4 punti sono gravi); C. Coinvolgimento AD della BSA ≥10% allo screening e alla randomizzazione; D. Media settimanale del punteggio NRS del picco giornaliero di prurito alla randomizzazione ≥ 4 punti.

4. I soggetti in età fertile e i loro partner accettano di utilizzare misure contraccettive efficaci durante tutto il periodo dello studio (dalla firma dell'ICF fino a 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio).
5. In grado di comunicare bene con lo sperimentatore e soddisfare i requisiti di follow-up del protocollo.

Criteri di esclusione:

I soggetti con una delle seguenti caratteristiche non possono essere arruolati in questo studio:

1. Allergia a qualsiasi ingrediente di dupilumab o tofacitinib, o allergia o intolleranza ad altri inibitori JAK orali.

2. Uso di uno qualsiasi dei seguenti farmaci o trattamenti:

   1. Trattamento ricevuto con altri inibitori orali della JAK entro 1 mese prima del basale o mancanza di efficacia/intolleranza ad altri inibitori orali della JAK in passato, inclusi ma non limitati a baricitinib, upadatinib e abuxitinib;
   2. Uso eccessivo di pilumab nelle 6 settimane precedenti al basale;
   3. Entro 3 mesi (o entro 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia il più lungo) prima del basale, uso di altri farmaci biologici sistemici diversi da dupilumab che sono noti o possono influenzare l’AD (come l’anticorpo del recettore IL-13 [tracilumab], IL- anticorpo 31Rα [nimolizumab], ecc.);
   4. Entro 4 settimane (o entro 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima del basale, aver utilizzato qualsiasi tipo di terapia sistemica per l'AD: immunosoppressori (come ciclosporina, metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetile, ecc.), glucocorticoidi, PDE- 4 inibitori, ecc.;
   5. Trattamento con fototerapia (ultravioletto a banda stretta B [NBUVB], ultravioletto B [UVB], ultravioletto A1 [UVA1], psoraleni + ultravioletto A [PUVA]), lettino abbronzante o qualsiasi altro dispositivo luminescente entro 4 settimane prima del basale;
   6. Immunoterapia allergene-specifica (terapia di desensibilizzazione) entro 6 mesi prima del basale;
   7. Vaccinazione con qualsiasi vaccino vivo o vaccino vivo attenuato nelle 12 settimane precedenti al basale; o necessità anticipata di ricevere un vaccino vivo o vivo attenuato durante lo studio, anche almeno 12 settimane dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale;
   8. Trattamento con qualsiasi studio clinico su farmaci o dispositivi medici entro 3 mesi prima del basale o entro 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il periodo più lungo, se noto), o attualmente arruolato in un altro studio interventistico.

3. Anomalie di laboratorio che soddisfano uno dei seguenti criteri durante il periodo di screening:

   1. Emoglobina < 90,0 g/L;
   2. Conta dei globuli bianchi < 2,5×109/L;
   3. Conta dei neutrofili < 1,5×109/L;
   4. Conta linfocitaria <0,8×109/L;
   5. Conta piastrinica < 100×109/L;
   6. Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) o bilirubina totale (TBIL) >2×ULN;
   7. Creatinina sierica > 1,2 volte ULN; hQualsiasi altra anomalia clinicamente significativa dei test di laboratorio (a giudizio dello sperimentatore) che possa interferire con la valutazione dei risultati di questo studio.

4. Avere una storia o un'anomalia di uno dei seguenti:

   1. Presenza di altre comorbilità cutanee diverse dall'AD che potrebbero interferire con le valutazioni dello studio;
   2. Il soggetto ha malattie/sintomi concomitanti attivi/gravi (ad es. asma cronico instabile, ecc.) che possono richiedere una terapia ormonale sistemica o interferire con la partecipazione allo studio, o richiedono un monitoraggio attivo e frequente;
   3. Avere una storia di 2 o più episodi di herpes zoster, o avere una storia di infezione da herpes zoster diffusa (anche un singolo episodio), o di infezione da herpes simplex diffusa (anche un singolo episodio);
   4. Test della tubercolosi attiva o del rilascio dell'interferone γ allo screening (ad es. QUANTIFERON-TB® GOLD, T-SPOT. TEST DELLA TB O ALTRO INDICE EQUIVALENTE AL TEST DI RILASCIO DELL'INTERFERONE γ) È POSITIVO
   5. Virus dell'epatite B (HBV), virus dell'epatite C (HCV), virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione da sifilide:
   6. Infezione cutanea attiva, infezione non cutanea o altra infezione persistente/cronica o infezione invasiva, che soddisfa le seguenti condizioni: 1) infezione cutanea: inclusa infezione batterica, fungina o virale, che richiede un trattamento sistemico entro 4 settimane prima della visita di riferimento, o infezione cutanea superficiale entro 1 settimana prima della visita basale, o può influenzare la valutazione delle lesioni AD; 2) Infezione non cutanea: necessità di ricevere una terapia antinfettiva sistemica non gastrointestinale entro 4 settimane prima della visita basale o necessità di ricevere una terapia antinfettiva orale entro 2 settimane prima della visita basale; 3) Infezione persistente/cronica: come infezione cronica ricorrente e/o infezione virale attiva come pielonefrite cronica, bronchiectasie o osteomielite, che è giudicata dallo sperimentatore non idonea alla partecipazione a questo studio; 4) Infezione invasiva: storia nota di infezione invasiva (ad esempio listeriosi e istoplasmosi).
   7. Pazienti che hanno avuto tromboembolia (inclusa trombosi venosa profonda, embolia polmonare, trombosi arteriosa, ecc.) in passato o altri gruppi ad alto rischio inclini alla tromboembolia (tali soggetti non sono idonei a partecipare a questo studio secondo il giudizio dello sperimentatore sulla base sulla valutazione clinica);
   8. Presenta una delle seguenti anamnesi/anomalie di malattia cardiovascolare: 1) insufficienza cardiaca congestizia da moderata a grave (classe III o IV della New York Heart Association); 2) Accidente cerebrovascolare, infarto miocardico, impianto di stent nell'arteria coronaria; 3) ipertensione scarsamente controllata o refrattaria (pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg dopo il controllo del farmaco); 3) Sono presenti anomalie significative nell'esame ECG e la partecipazione allo studio clinico può comportare rischi inaccettabili per il soggetto a giudizio dello sperimentatore, inclusi ma non limitati a gravi aritmie, intervallo QT (QTcF) corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia , >480 ms (vedi Appendice 10 per la formula di calcolo); 4) Altre anomalie/anamnesi mediche correlate al sistema cardiovascolare che, a giudizio dello sperimentatore, non sono idonee alla partecipazione a questo studio.
   9. Ha una storia di perforazione gastrointestinale (eccetto appendicite o lesione penetrante), diverticolite;
   10. Condizioni che possono interferire con l'assorbimento del farmaco, inclusi, ma non limitati a, sindrome dell'intestino corto, gastrectomia o tipi specifici di chirurgia bariatrica (ad es. bypass gastrico); I soggetti con una storia di bendaggio/segmentazione gastrica non sono stati esclusi;
   11. Coloro che hanno una storia di disturbi linfoproliferativi o presentano sintomi/segni rilevanti che non sono stati esclusi da disturbi linfoproliferativi;
   12. Storia di qualsiasi tumore maligno, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma (NMSC) trattato con successo o del carcinoma localizzato in situ della cervice;
   13. Pazienti sottoposti a trapianto d'organo, che necessitano di un uso continuo di immunosoppressori;
   14. Storia di abuso di droghe o alcol nei 6 mesi precedenti lo screening;
   15. Hanno una storia di noduli o masse (ad es., noduli polmonari, noduli tiroidei, resezione incompleta), la natura maligna non può essere esclusa o esiste la possibilità di progressione maligna ed è necessaria un'attenta osservazione valutata da uno specialista (almeno una volta ogni sei mesi);

   p Sono stati sottoposti a interventi chirurgici maggiori nelle 8 settimane precedenti al basale;

   q Presenta altre condizioni mediche clinicamente significative che potrebbero influenzare la partecipazione del soggetto a questo studio o rendere il soggetto non più idoneo a ricevere un farmaco sperimentale come candidato (come qualsiasi malattia che, a giudizio dello sperimentatore, metterebbe il soggetto a rischio per la sicurezza partecipando allo studio, o qualsiasi malattia durante lo studio che potrebbe influenzare l’analisi di efficacia o sicurezza se la malattia/condizione peggiora).

5. Donne in gravidanza o in allattamento, o donne che pianificano una gravidanza o che allattano durante lo studio.
6. Qualsiasi motivo che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione del soggetto allo studio.