Eficácia e segurança de dupilumabe em combinação com tofacitinibe em pacientes adultos com DA moderada a grave

Critério de inclusão:

1. Ter capacidade de compreender o conteúdo da pesquisa e assinar voluntariamente o TCLE.
2. 18 anos≤ idade ≤ 60 anos (calculada a partir da data de assinatura do TCLE), sexo masculino ou feminino.

3. O diagnóstico de DA na triagem atende aos critérios de consenso para dermatologia nos Estados Unidos (2014) (ver Apêndice), e a doença está em condições há ≥ meio ano antes da triagem, e todas as condições a seguir são atendidas na triagem e Randomization:

   A. Pontuação EASI ≥ 12 pontos na triagem e randomização; B. Pontuação IGA ≥ 3 pontos na triagem e randomização (escala IGA de 0-4 pontos, 3 pontos são moderados, 4 pontos são graves); C. Envolvimento da AD de BSA ≥10% na triagem e randomização; D. Média semanal do pico diário de pontuação NRS de prurido na randomização ≥ 4 pontos.

4. Sujeitos com potencial para engravidar e seus parceiros concordam em usar medidas anticoncepcionais eficazes durante todo o período do estudo (desde a assinatura do TCLE até 3 meses após a última administração do medicamento do estudo).
5. Capaz de se comunicar bem com o investigador e cumprir os requisitos de acompanhamento do protocolo.

Critério de exclusão:

Indivíduos com qualquer um dos seguintes não podem ser inscritos neste estudo:

1. Alergia a qualquer ingrediente do dupilumabe ou tofacitinibe, ou alergia ou intolerância a outros inibidores orais de JAK.

2. Uso de qualquer um dos seguintes medicamentos ou tratamentos:

   1. Recebeu tratamento com outros inibidores orais de JAK dentro de 1 mês antes da linha de base, ou falta de eficácia/intolerância a outros inibidores orais de JAK no passado, incluindo, mas não limitado a, baricitinibe, upadatinibe e abuxitinibe;
   2. Uso excessivo de pilumabe nas 6 semanas anteriores à linha de base;
   3. Dentro de 3 meses (ou dentro de 5 meias-vidas do medicamento, o que for mais longo) antes da linha de base, o uso de outros produtos biológicos sistêmicos além do dupilumabe que sejam conhecidos ou possam afetar a DA (como anticorpo do receptor de IL-13 [tracilumabe], IL- anticorpo 31Rα [nimolizumabe], etc.);
   4. Dentro de 4 semanas (ou dentro de 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes da linha de base, ter usado qualquer tipo de terapia sistêmica para DA: imunossupressores (como ciclosporina, metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetil, etc.), glicocorticóides, PDE- 4 inibidores, etc.;
   5. Tratamento com fototerapia (ultravioleta B de banda estreita [NBUVB], ultravioleta B [UVB], ultravioleta A1 [UVA1], psoraleno + ultravioleta A [PUVA]), solário ou qualquer outro dispositivo luminescente nas 4 semanas anteriores à linha de base;
   6. Imunoterapia específica para alérgenos (terapia de dessensibilização) nos 6 meses anteriores à consulta inicial;
   7. Vacinação com qualquer vacina viva ou vacina viva atenuada nas 12 semanas anteriores à linha de base; ou necessidade prevista de receber uma vacina viva ou viva atenuada durante o estudo, incluindo pelo menos 12 semanas após a última dose do medicamento experimental;
   8. Tratamento com qualquer estudo clínico de medicamento ou dispositivo médico dentro de 3 meses antes da linha de base ou dentro de 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo, se conhecido), ou atualmente inscrito em outro estudo intervencionista.

3. Anormalidades laboratoriais que atendem a qualquer um dos seguintes critérios durante o período de triagem:

   1. Hemoglobina < 90,0 g/L;
   2. Contagem de leucócitos< 2,5×109/L;
   3. Contagem de neutrófilos< 1,5×109/L;
   4. Contagem de linfócitos<0,8×109/L;
   5. Contagem de plaquetas< 100×109/L;
   6. Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) ou bilirrubina total (TBIL) >2×ULN;
   7. Creatinina sérica> 1,2 vezes LSN; h Quaisquer outras anormalidades de testes laboratoriais clinicamente significativas (conforme julgado pelo investigador) que possam interferir na avaliação dos resultados deste estudo.

4. Ter histórico ou anormalidade de qualquer um dos seguintes:

   1. Presença de outras comorbidades cutâneas além da DA que possam interferir nas avaliações do estudo;
   2. O sujeito tem doença/sintomas concomitantes ativos/graves (por exemplo, asma crônica instável, etc.) que podem exigir terapia hormonal sistêmica ou interferir na participação no estudo, ou requer monitoramento ativo e frequente;
   3. Ter histórico de 2 ou mais episódios de herpes zoster, ou ter histórico de infecção disseminada (mesmo um único episódio) de herpes zoster, ou disseminada (mesmo um único episódio) de infecção por herpes simplex;
   4. Tuberculose ativa ou ensaio de liberação de interferon γ na triagem (por exemplo, QUANTIFERON-TB® GOLD, T-SPOT. TESTE DE TB OU OUTRO ÍNDICE EQUIVALENTE DE ENSAIO DE LIBERAÇÃO DE INTERFERON γ) É POSITIVO
   5. Vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV), vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção por sífilis:
   6. Infecção cutânea ativa, infecção não cutânea ou outra infecção persistente/crônica ou infecção invasiva, que atenda às seguintes condições: 1) infecção cutânea: incluindo infecção bacteriana, fúngica ou viral, requerendo tratamento sistêmico nas 4 semanas anteriores à consulta inicial, ou infecção superficial da pele dentro de 1 semana antes da consulta inicial, ou pode afetar a avaliação de lesões de DA; 2) Infecção não cutânea: necessidade de receber terapia anti-infecciosa não gastrointestinal sistêmica dentro de 4 semanas antes da consulta inicial, ou necessidade de receber terapia anti-infecciosa oral dentro de 2 semanas antes da consulta inicial; 3) Infecção persistente/crônica: como infecção crônica recorrente e/ou infecção viral ativa, como pielonefrite crônica, bronquiectasia ou osteomielite, que é considerada pelo investigador como inadequada para participar deste estudo; 4) Infecção invasiva: história conhecida de infecção invasiva (por exemplo, listeriose e histoplasmose).
   7. Pacientes que tiveram tromboembolismo (incluindo trombose venosa profunda, embolia pulmonar, trombose arterial, etc.) no passado, ou outros grupos de alto risco propensos a tromboembolismo (tais indivíduos não são adequados para participação neste estudo, conforme julgado pelo investigador com base na avaliação clínica);
   8. Tem alguma das seguintes histórias/anormalidades de doença cardiovascular: 1) insuficiência cardíaca congestiva moderada a grave (Classe III ou IV da New York Heart Association); 2) Acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, implante de stent coronariano; 3) hipertensão mal controlada ou refratária (pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg após controle medicamentoso); 3) Existem anormalidades significativas no exame de ECG, e a participação no estudo clínico pode representar riscos inaceitáveis ​​para o sujeito, conforme julgado pelo investigador, incluindo, mas não limitado a, arritmias graves, intervalo QT (QTcF) corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia , >480 ms (ver Apêndice 10 para a fórmula de cálculo); 4) Outras anormalidades/histórico médico relacionados a doenças cardiovasculares, que, no julgamento do investigador, não são adequados para participação neste estudo.
   9. Tem história de perfuração gastrointestinal (exceto apendicite ou lesão penetrante), diverticulite;
   10. Condições que podem interferir na absorção do medicamento, incluindo, mas não se limitando a, síndrome do intestino curto, gastrectomia ou tipos específicos de cirurgia bariátrica (por exemplo, bypass gástrico); Indivíduos com histórico de banda/segmentação gástrica não foram excluídos;
   11. Aqueles que têm histórico de doenças linfoproliferativas ou apresentam sintomas/sinais relevantes que não foram descartados de doenças linfoproliferativas;
   12. História de qualquer malignidade, com exceção de câncer de pele não melanoma (CPNM) tratado com sucesso ou carcinoma localizado in situ do colo do útero;
   13. Pacientes transplantados de órgãos, que necessitam de uso contínuo de imunossupressores;
   14. História de abuso de drogas ou álcool nos 6 meses anteriores à triagem;
   15. Ter histórico de nódulos ou massas (por exemplo, nódulos pulmonares, nódulos da tireoide, ressecção incompleta), malignidade não pode ser descartada ou há possibilidade de progressão maligna e é necessária observação cuidadosa avaliada por um especialista (pelo menos uma vez a cada seis meses);

   p Foram submetidos a uma grande cirurgia nas 8 semanas anteriores ao início do estudo;

   q Tem outras condições médicas clinicamente significativas que possam afetar a participação do sujeito neste estudo ou tornar o sujeito não mais adequado para receber um medicamento experimental como candidato (como qualquer doença que, no julgamento do investigador, colocaria o sujeito em risco de segurança ao participar do estudo, ou qualquer doença durante o estudo que possa afetar a eficácia ou a análise de segurança se a doença/condição piorar).

5. Mulheres grávidas ou amamentando, ou mulheres que planejam engravidar ou amamentar durante o estudo.
6. Qualquer motivo que, na opinião do investigador, impeça a participação do sujeito no estudo.