循环肿瘤 DNA 引导的适应性 BRAF 和 MEK 抑制剂治疗 (DyNAMIc)

纳入标准

放映时

1. 获得参与者的书面知情同意以及参与者同意遵守研究要求
2. 皮肤黑色素瘤的组织学证实
3. ≥18岁
4. III 期不可切除/IV 期疾病
5. CT（胸部、腹部和骨盆，±颈部，如果有指示）和/或 PET-CT、CT 或 MRI（脑部）扫描 (RECIST v1.1) 可测量的疾病
6. BRAF p.V600E/K/R/D 突变已确认（必须知道确切的点突变）
7. ECOG 表现状态 0/1/2
8. 先前的放射治疗或放射外科手术必须在首次服用研究药物之前至少 2 周完成

9. 充足的器官功能定义如下：

   我。血红蛋白 ≥ 9 g/dL 白细胞计数 ≥ 2 x109/L iii. ANCa ≥ 1.2 x109/L iv. 血小板计数 ≥ 75 x109/L v. 白蛋白 ≥ 2.5 g/dL vi. 总胆红素b ≤ 1.5 x ULNa vii. ASTa 或 ALTa ≤ 3 x ULNa 八． 计算肌酐清除率≥30ml/min

10. 参与研究的育龄妇女（WOCBP 定义参见附录 B）必须在开始研究药物前 72 小时内血清或尿液妊娠试验呈阴性（最低敏感性 25 IU/L 或等效 HCG 单位）。
11. WOCBP 必须同意在研究药物治疗期间以及最后一剂药物（恩科拉非尼或比尼美替尼）后至少 28 天遵循避孕方法说明（参见附录 B）。

12. 性活跃的 WOCBP 男性必须同意在治疗期间以及最后一次服药（encorafenib 或 binimetinib）后 90 天（精子周转时间）内遵循避孕方法说明（参见附录 B） 。

    随机化时：

13. ECHO 检测左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50% 或 ≥LLNa
14. 血浆 BRAF ctDNA TAB 水平≥15 拷贝/ml

排除标准

1. 既往针对 IV 期（转移性）黑色素瘤接受过全身靶向 BRAF/MEKi 治疗（只要停药后 RFS ≥26 周，就允许进行 III 期治疗）
2. BRAF野生型恶性黑色素瘤
3. 转移至大脑或软脑膜
4. 根据当地产品特性摘要，存在恩科拉非尼或比尼美替尼治疗的任何禁忌症
5. 对恩科拉非尼或比尼美替尼的活性物质或任何赋形剂过敏
6. 目前正在使用第 8.9 节中所述的禁用药物
7. 另一种恶性肿瘤的病史。 例外：已无疾病 3 年的患者（即 至少3年前患有惰性或明确治疗的第二恶性肿瘤的患者）、经过治愈性治疗的宫颈原位癌、导管原位癌（DCIS）； 1 期、I 级子宫内膜癌，或有完全切除非黑色素瘤皮肤癌病史的患者。 患者在研究期间不需要额外的治疗
8. 任何严重或不稳定的既存医疗状况（除上述指定的恶性肿瘤例外）、精神疾病或其他可能干扰患者安全、获得知情同意或遵守研究程序的状况
9. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染
10. 患有半乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传问题的患者
11. Child Pugh B 型或 C 型肝病
12. 冠状动脉综合征（包括6个月内心肌梗塞或不稳定型心绞痛）
13. 目前有 NYHA 指南定义的 ≥ II 级充血性心力衰竭病史或证据，且射血分数 <50%（参见附录 C）
14. 治疗难治性高血压定义为收缩压 >150 mmHg 和/或舒张压 >95 mmHg 超过 3 次且无法通过抗高血压治疗控制
15. 不可纠正的电解质异常 > CTCAE v5 1 级（例如 低钾血症、低镁血症、低钙血症）、长 QT 综合征（基线 1 QTC 间期≥ 480 毫秒）或服用已知可延长 QT 间期的药品
16. 视网膜静脉阻塞 (RVO) 或中心性浆液性视网膜病变 (CSR) 的病史或当前证据/风险，包括存在 RVO 或 CSR 的诱发因素（例如，未控制的青光眼或高眼压症、未控制的高血压、未控制的糖尿病或糖尿病病史）高粘血症或高凝综合征）
17. 怀孕或哺乳且在首次服用研究药物之前无法停止母乳喂养的女性（见第 7.5 节）
18. 被非自愿监禁的囚犯或病人
19. 因治疗精神或身体疾病（例如传染病）而被强制拘留的患者