Sirkulerende tumor-DNA-veiledet adaptiv BRAF- og MEK-hemmerterapi (DyNAMIc)

Inklusjonskriterier

Ved visning

1. Skriftlig og informert samtykke innhentet fra deltaker og samtykke fra deltaker til å overholde kravene til studien
2. Histologisk bekreftelse av kutant melanom
3. ≥ 18 år
4. Stadium III ikke-opererbar/ IV sykdom
5. Målbar sykdom på CT (thorax, abdomen og bekken, ± hals hvis indisert) og/eller PET-CT, og CT eller MR (hjerne) skanning (RECIST v1.1)
6. BRAF p.V600E/K/R/D mutasjon bekreftet (nøyaktig punktmutasjon må være kjent)
7. ECOG ytelsesstatus 0/1/2
8. Tidligere strålebehandling eller strålekirurgi må være fullført minst 2 uker før den første dosen av studiemedikamenter

9. Tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor:

   Jeg. Hemoglobin ≥ 9 g/dL ii. Hvit blodtelling ≥ 2 x109/L iii. ANCa ≥ 1,2 x 109/L iv. Blodplateantall ≥ 75 x109/L v. Albumin ≥ 2,5 g/dL vi. Total bilirubinb ≤ 1,5 x ULNa vii. ASTA eller ALTa ≤ 3 x ULNa viii. Beregnet kreatininclearance ≥ 30ml/min

10. Kvinner i fertil alder som deltar i studien (WOCBP se vedlegg B for definisjon) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) innen 72 timer før start av studiemedikamentet.
11. WOCBP må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) for varigheten av behandlingen med studiemedikamenter pluss minst 28 dager etter siste dose med legemiddel (encorafenib eller binimetinib), (se vedlegg B).

12. Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må gå med på å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) for varigheten av behandlingen pluss 90 dager (varigheten av spermomsetning) fra siste dose av legemidlet (encorafenib eller binimetinib), (se vedlegg B) .

    Ved randomisering:

13. Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 % eller ≥ LLNa ved ECHO
14. BRAF ctDNA TAB-nivå på ≥15 kopier/ml plasma

Eksklusjonskriterier

1. Tidligere systemisk målrettet BRAF/MEKi-behandling for stadium IV (metastatisk) melanom (behandling for stadium III tillatt så lenge RFS ≥26 uker etter seponering av legemidler)
2. BRAF villtype malignt melanom
3. Metastase til hjernen eller leptomeninges
4. Enhver kontraindikasjon for behandling med encorafenib eller binimetinib i henhold til den lokale preparatomtalen
5. Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene i encorafenib eller binimetinib
6. Gjeldende bruk av et forbudt medikament som beskrevet i avsnitt 8.9
7. Historie om en annen malignitet. Unntak: Pasienter som har vært sykdomsfrie i 3 år, (dvs. pasienter med andre maligniteter som er indolente eller endelig behandlet for minst 3 år siden), kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS); stadium 1, endometriekarsinom grad I, eller pasienter med en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft. Ingen tilleggsbehandling skal være nødvendig mens pasienten er under studie
8. Eventuelle alvorlige eller ustabile eksisterende medisinske tilstander (bortsett fra unntak fra malignitet spesifisert ovenfor), psykiatriske lidelser eller andre tilstander som kan forstyrre pasientens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrer
9. Kjent humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon
10. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon
11. Child Pugh B eller C leversykdom
12. Koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt innen 6 måneder eller ustabil angina)
13. En historie eller bevis på nåværende ≥ Klasse II kongestiv hjertesvikt som definert av NYHA-retningslinjene med en ejeksjonsfraksjon på <50 % (se vedlegg C)
14. Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk >150 mmHg og/eller diastolisk >95 mm Hg ved >3 anledninger som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
15. Ukorrigerbare elektrolyttavvik > CTCAE v5 grad 1 (f.eks. hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalsemi), langt QT-syndrom (baseline 1 QTC-intervall ≥ 480 msek) eller bruk av legemidler som er kjent for å forlenge QT-intervallet
16. En historie eller nåværende bevis/risiko for retinal veneokklusjon (RVO) eller sentral serøs retinopati (CSR), inkludert tilstedeværelse av predisponerende faktorer for RVO eller CSR (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, ukontrollert hypertensjon, ukontrollert diabetes mellitus, eller en historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitet syndromer)
17. Kvinner som er gravide eller ammer og ikke er i stand til å slutte å amme før første dose av studiemedikamenter (se pkt. 7.5)
18. Fanger eller pasienter som er ufrivillig fengslet
19. Pasienter som er tvangsfengslet for behandling av enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. infeksjonssykdom) sykdom