Terapia adaptativa con inhibidores de BRAF y MEK guiada por ADN de tumores circulantes (DyNAMIc)

Criterios de inclusión

En la proyección

1. Consentimiento escrito e informado obtenido del participante y acuerdo del participante para cumplir con los requisitos del estudio.
2. Confirmación histológica de melanoma cutáneo.
3. ≥ 18 años de edad
4. Enfermedad en estadio III irresecable/IV
5. Enfermedad medible en TC (tórax, abdomen y pelvis, ± cuello si está indicado) y/o PET-CT y TC o RM (cerebro) (RECIST v1.1)
6. Mutación BRAF p.V600E/K/R/D confirmada (se debe conocer la mutación puntual exacta)
7. Estado funcional ECOG 0/1/2
8. La radioterapia o radiocirugía previa debe haberse completado al menos 2 semanas antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio.

9. Función adecuada de los órganos como se define a continuación:

   i. Hemoglobina ≥ 9 g/dL ii. Recuento de glóbulos blancos ≥ 2 x109/L iii. ANCa ≥ 1,2 x 109/L iv. Recuento de plaquetas ≥ 75 x109/L v. Albúmina ≥ 2,5 g/dL vi. Bilirrubina totalb ≤ 1,5 x ULNa vii. ASTa o ALTa ≤ 3 x ULNa viii. Aclaramiento de creatinina calculado ≥ 30 ml/min

10. Las mujeres en edad fértil que participan en el estudio (WOCBP, consulte el Apéndice B para conocer la definición) deben tener una prueba de embarazo negativa en suero u orina (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 72 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio.
11. WOCBP debe aceptar seguir las instrucciones sobre los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento con los medicamentos del estudio más al menos 28 días después de la última dosis del medicamento (ya sea encorafenib o binimetinib) (consulte el Apéndice B).

12. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones sobre los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento más 90 días (duración del recambio de esperma) desde la última dosis del medicamento (ya sea encorafenib o binimetinib) (consulte el Apéndice B). .

    En la aleatorización:

13. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50% o ≥LLNa por ECO
14. Nivel de BRAF ctDNA TAB de ≥15 copias/ml de plasma

Criterio de exclusión

1. Terapia sistémica previa con BRAF/MEKi dirigida para el melanoma en estadio IV (metastásico) (se permite el tratamiento para el estadio III siempre que la RFS sea ≥26 semanas después de la interrupción de los medicamentos)
2. Melanoma maligno de tipo salvaje BRAF
3. Metástasis al cerebro o leptomeninges.
4. Cualquier contraindicación para el tratamiento con encorafenib o binimetinib según el Resumen de características del producto local.
5. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de encorafenib o binimetinib
6. Uso actual de un medicamento prohibido como se describe en la Sección 8.9
7. Historia de otra neoplasia maligna. Excepción: pacientes que han estado libres de enfermedad durante 3 años (es decir, pacientes con segundas neoplasias malignas que son indolentes o tratadas definitivamente hace al menos 3 años), cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (DCIS); carcinoma de endometrio en estadio 1, grado I, o pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado. No debería ser necesaria ninguna terapia adicional mientras el paciente esté en estudio.
8. Cualquier condición médica preexistente grave o inestable (aparte de las excepciones de malignidad especificadas anteriormente), trastornos psiquiátricos u otras condiciones que podrían interferir con la seguridad del paciente, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
9. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC)
10. Pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa.
11. Enfermedad hepática infantil Pugh B o C
12. Síndromes coronarios (incluido infarto de miocardio dentro de los 6 meses o angina inestable)
13. Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual ≥ Clase II según lo definido por las pautas de la NYHA con una fracción de eyección <50 % (consulte el apéndice C)
14. Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica >150 mmHg y/o diastólica >95 mmHg en >3 ocasiones que no puede controlarse con terapia antihipertensiva.
15. Anomalías electrolíticas no corregibles > CTCAE v5 Grado 1 (p. ej. hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia), síndrome de QT largo (intervalo QTC inicial ≥ 480 ms) o toma de medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT
16. Antecedentes o evidencia/riesgo actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o retinopatía serosa central (CSR), incluida la presencia de factores predisponentes a OVR o CSR (p. ej., glaucoma o hipertensión ocular no controlada, hipertensión no controlada, diabetes mellitus no controlada o antecedentes de síndromes de hiperviscosidad o hipercoagulabilidad)
17. Mujeres que están embarazadas o en periodo de lactancia y no pueden interrumpir la lactancia antes de la primera dosis de los fármacos del estudio (ver sección 7.5).
18. Presos o pacientes encarcelados involuntariamente
19. Pacientes detenidos obligatoriamente para recibir tratamiento por una enfermedad psiquiátrica o física (por ejemplo, una enfermedad infecciosa).