Circulerende tumor-DNA-geleide adaptieve BRAF- en MEK-remmertherapie (DyNAMIc)

Inclusiecriteria

Bij screening

1. Schriftelijke en geïnformeerde toestemming verkregen van de deelnemer en toestemming van de deelnemer om te voldoen aan de vereisten van het onderzoek
2. Histologische bevestiging van huidmelanoom
3. ≥ 18 jaar oud
4. Stadium III niet-reseceerbare/IV-ziekte
5. Meetbare ziekte op CT (thorax, buik en bekken, ± nek indien aangegeven) en/of PET-CT, en CT of MRI (hersen)scan (RECIST v1.1)
6. BRAF p.V600E/K/R/D-mutatie bevestigd (exacte puntmutatie moet bekend zijn)
7. ECOG-prestatiestatus 0/1/2
8. Voorafgaande radiotherapie of radiochirurgie moet minimaal 2 weken vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen zijn voltooid

9. Adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   i. Hemoglobine ≥ 9 g/dl ii. Aantal witte bloedcellen ≥ 2 x 109/l iii. ANCa ≥ 1,2 x109/L iv. Aantal bloedplaatjes ≥ 75 x109/l v. Albumine ≥ 2,5 g/dl vi. Totaal bilirubineb ≤ 1,5 x ULNa vii. ASTa of ALTa ≤ 3 x ULNa viii. Berekende creatinineklaring ≥ 30 ml/min

10. Vrouwen die zwanger kunnen worden en die aan het onderzoek deelnemen (WOCBP, zie bijlage B voor definitie) moeten binnen 72 uur vóór aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel een negatieve zwangerschapstest in serum of urine ondergaan (minimale gevoeligheid 25 IE/l of gelijkwaardige eenheden HCG).
11. WOCBP moet ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) te volgen gedurende de behandeling met de onderzoeksgeneesmiddelen plus ten minste 28 dagen na de laatste dosis geneesmiddel (encorafenib of binimetinib) (zie bijlage B).

12. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten akkoord gaan met het volgen van de instructies voor de anticonceptiemethode(n) gedurende de behandelingsduur plus 90 dagen (duur van de spermaproductie) vanaf de laatste dosis geneesmiddel (encorafenib of binimetinib) (zie bijlage B). .

    Bij randomisatie:

13. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥ 50% of ≥LLNa volgens ECHO
14. BRAF ctDNA TAB-niveau van ≥15 kopieën/ml plasma

Uitsluitingscriteria

1. Eerdere systemische gerichte BRAF/MEKi-therapie voor stadium IV (gemetastaseerd) melanoom (behandeling voor stadium III toegestaan ​​zolang RFS ≥26 weken na stopzetting van de geneesmiddelen)
2. BRAF wildtype kwaadaardig melanoom
3. Metastase naar de hersenen of leptomeningen
4. Elke contra-indicatie voor de behandeling met encorafenib of binimetinib volgens de lokale Samenvatting van de Productkenmerken
5. Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen van encorafenib of binimetinib
6. Actueel gebruik van een verboden medicijn zoals beschreven in paragraaf 8.9
7. Geschiedenis van een andere maligniteit. Uitzondering: Patiënten die 3 jaar ziektevrij zijn (d.w.z. patiënten met tweede maligniteiten die indolent zijn of minstens 3 jaar geleden definitief zijn behandeld), curatief behandelde in situ kanker van de baarmoederhals, ductaal carcinoom in situ (DCIS); stadium 1, graad I endometriumcarcinoom, of patiënten met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanoom huidkanker. Tijdens het onderzoek van de patiënt mag geen aanvullende therapie nodig zijn
8. Elke ernstige of onstabiele, reeds bestaande medische aandoening (afgezien van de hierboven gespecificeerde maligniteitsuitzonderingen), psychiatrische stoornissen of andere aandoeningen die de veiligheid van de patiënt, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of de naleving van onderzoeksprocedures kunnen verstoren
9. Bekende infectie met het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV), Hepatitis B Virus (HBV) of Hepatitis C Virus (HCV)
10. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie
11. Leverziekte Child Pugh B of C
12. Coronaire syndromen (inclusief myocardinfarct binnen 6 maanden of instabiele angina pectoris)
13. Een voorgeschiedenis of bewijs van huidig ​​congestief hartfalen ≥ Klasse II zoals gedefinieerd door de NYHA-richtlijnen met een ejectiefractie van <50% (zie bijlage C)
14. Behandeling van refractaire hypertensie, gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch >150 mmHg en/of diastolisch >95 mmHg bij >3 gelegenheden, die niet onder controle kan worden gehouden door antihypertensieve therapie
15. Oncorrigeerbare elektrolytenafwijkingen > CTCAE v5 graad 1 (bijv. hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie), lang QT-syndroom (QTC-interval uitgangswaarde 1 ≥ 480 msec) of het gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen
16. Een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs/risico van retinale veneuze occlusie (RVO) of centrale sereuze retinopathie (CSR), inclusief de aanwezigheid van predisponerende factoren voor RVO of CSR (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde diabetes mellitus of een voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen)
17. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven en niet kunnen stoppen met het geven van borstvoeding vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen (zie rubriek 7.5)
18. Gevangenen of patiënten die onvrijwillig worden opgesloten
19. Patiënten die verplicht worden vastgehouden voor de behandeling van een psychiatrische of lichamelijke ziekte (bijvoorbeeld een infectieziekte).