Adaptivní terapie BRAF a inhibitorem MEK vedená DNA cirkulujícího nádoru (DyNAMIc)

Kritéria pro zařazení

Na Screeningu

1. Písemný a informovaný souhlas získaný od účastníka a souhlas účastníka s plněním požadavků studie
2. Histologické potvrzení kožního melanomu
3. ≥ 18 let
4. Neresekabilní/IV onemocnění stadia III
5. Měřitelné onemocnění na CT (hrudník, břicho a pánev, ± krk, pokud je indikováno) a/nebo PET-CT a CT nebo MRI (mozek) sken (RECIST v1.1)
6. Mutace BRAF p.V600E/K/R/D potvrzena (musí být známa přesná bodová mutace)
7. Stav výkonu ECOG 0/1/2
8. Předchozí radioterapie nebo radiochirurgie musí být dokončeny alespoň 2 týdny před první dávkou studovaných léků

9. Přiměřená funkce orgánů, jak je definováno níže:

   i. Hemoglobin ≥ 9 g/dl ii. Počet bílých krvinek ≥ 2 x 109/l iii. ANCa ≥ 1,2 x 109/L iv. Počet krevních destiček ≥ 75 x 109/L v. Albumin ≥ 2,5 g/dl vi. Celkový bilirubinb ≤ 1,5 x ULNa vii. ASTa nebo ALTa ≤ 3 x ULNa viii. Vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min

10. Ženy ve fertilním věku účastnící se studie (definice WOCBP viz příloha B) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 72 hodin před zahájením podávání studovaného léku.
11. WOCBP musí souhlasit s tím, že se bude řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání léčby studovanými léky plus alespoň 28 dní po poslední dávce léku (buď enkorafenibu nebo binimetinibu) (viz Příloha B).

12. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání léčby plus 90 dnů (trvání obratu spermií) od poslední dávky léku (buď enkorafenibu nebo binimetinibu), (viz Příloha B) .

    Při randomizaci:

13. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % nebo ≥LLNa podle ECHO
14. Hladina BRAF ctDNA TAB ≥15 kopií/ml plazmy

Kritéria vyloučení

1. Předchozí systémová cílená terapie BRAF/MEKi pro stadium IV (metastatický) melanom (léčba pro stadium III povolena, dokud RFS ≥ 26 týdnů po vysazení léků)
2. BRAF maligní melanom divokého typu
3. Metastázy do mozku nebo leptomeningů
4. Jakékoli kontraindikace léčby enkorafenibem nebo binimetinibem podle místního Souhrnu údajů o přípravku
5. Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku enkorafenibu nebo binimetinibu
6. Současné užívání zakázaných léků, jak je popsáno v části 8.9
7. Anamnéza jiné malignity. Výjimka: Pacienti, kteří jsou bez onemocnění po dobu 3 let (tj. pacientky s druhými malignitami, které jsou indolentní nebo definitivně léčené alespoň před 3 lety), kurativně léčené in situ rakovina děložního čípku, duktální karcinom in situ (DCIS); stadium 1, karcinom endometria I. stupně nebo pacientky s anamnézou kompletně resekovaného nemelanomového karcinomu kůže. Během studie by neměla být vyžadována žádná další terapie
8. Jakékoli vážné nebo nestabilní preexistující zdravotní stavy (kromě výše uvedených výjimek z malignity), psychiatrické poruchy nebo jiné stavy, které by mohly narušovat pacientovu bezpečnost, získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie
9. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV)
10. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy
11. Choroba jater Child Pugh B nebo C
12. Koronární syndromy (včetně infarktu myokardu do 6 měsíců nebo nestabilní anginy pectoris)
13. Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání ≥ třídy II, jak je definováno směrnicemi NYHA s ejekční frakcí < 50 % (viz příloha C)
14. Léčba refrakterní hypertenze definovaná jako krevní tlak systolický > 150 mmHg a/nebo diastolický > 95 mm Hg při > 3 případech, které nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou
15. Neopravitelné abnormality elektrolytů > CTCAE v5 stupeň 1 (např. hypokalémie, hypomagnezémie, hypokalcémie), syndrom dlouhého QT (výchozí 1 QTC interval ≥ 480 ms) nebo užívání léčivých přípravků, o kterých je známo, že prodlužují QT interval
16. Anamnéza nebo současný důkaz/riziko okluze retinální žíly (RVO) nebo centrální serózní retinopatie (CSR) včetně přítomnosti predisponujících faktorů k RVO nebo CSR (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, nekontrolovaná hypertenze, nekontrolovaný diabetes mellitus nebo anamnéza syndromy hyperviskozity nebo hyperkoagulability)
17. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící a nejsou schopny přestat kojit před první dávkou hodnocených léků (viz bod 7.5)
18. Vězni nebo pacienti, kteří jsou nedobrovolně uvězněni
19. Pacienti, kteří jsou povinně zadržováni kvůli léčbě psychiatrické nebo fyzické (např. infekční choroby) nemoci