Terapia adattiva con inibitori BRAF e MEK guidata dal DNA tumorale circolante (DyNAMIc)

Criterio di inclusione

Alla proiezione

1. Consenso scritto e informato ottenuto dal partecipante e accordo del partecipante a rispettare i requisiti dello studio
2. Conferma istologica del melanoma cutaneo
3. ≥ 18 anni di età
4. Malattia di stadio III non resecabile/IV
5. Malattia misurabile alla TC (torace, addome e pelvi, ± collo se indicato) e/o alla PET-CT e alla TC o alla risonanza magnetica (cervello) (RECIST v1.1)
6. Confermata la mutazione BRAF p.V600E/K/R/D (è necessario conoscere la mutazione puntiforme esatta)
7. Stato delle prestazioni ECOG 0/1/2
8. Una precedente radioterapia o radiochirurgia deve essere stata completata almeno 2 settimane prima della prima dose dei farmaci in studio

9. Funzione organica adeguata come definita di seguito:

   io. Emoglobina ≥ 9 g/dL ii. Conta dei globuli bianchi ≥ 2 x109/L iii. ANCa ≥ 1,2 x109/L iv. Conta piastrinica ≥ 75 x109/L v. Albumina ≥ 2,5 g/dL vi. Bilirubina totaleb ≤ 1,5 x ULNa vii. ATa o ALTa ≤ 3 x ULNa viii. Clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min

10. Le donne in età fertile che partecipano allo studio (WOCBP vedere Appendice B per la definizione) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 72 ore prima dell'inizio del farmaco in studio.
11. Le WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni relative ai metodi contraccettivi per la durata del trattamento con i farmaci in studio più almeno 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco (encorafenib o binimetinib), (vedere Appendice B).

12. I maschi sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni relative ai metodi contraccettivi per la durata del trattamento più 90 giorni (durata del turnover degli spermatozoi) dall'ultima dose del farmaco (encorafenib o binimetinib), (vedere Appendice B) .

    Alla randomizzazione:

13. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% o ≥ LLNa mediante ECHO
14. BRAF ctDNA TAB livello ≥15 copie/ml di plasma

Criteri di esclusione

1. Precedente terapia sistemica mirata BRAF/MEKi per il melanoma in stadio IV (metastatico) (il trattamento per lo stadio III è consentito fino a quando RFS ≥ 26 settimane dopo l'interruzione dei farmaci)
2. Melanoma maligno BRAF wild-type
3. Metastasi al cervello o leptomeningi
4. Qualsiasi controindicazione al trattamento con encorafenib o binimetinib secondo il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto locale
5. Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti di encorafenib o binimetinib
6. Uso attuale di un farmaco proibito come descritto nella Sezione 8.9
7. Storia di un'altra neoplasia. Eccezione: pazienti liberi da malattia da 3 anni (ad es. pazienti con seconde neoplasie indolenti o trattate definitivamente almeno 3 anni fa), cancro in situ della cervice trattato curativamente, carcinoma duttale in situ (DCIS); carcinoma endometriale di stadio 1, grado I, o pazienti con una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato. Non dovrebbe essere necessaria alcuna terapia aggiuntiva durante lo studio del paziente
8. Qualsiasi condizione medica preesistente grave o instabile (a parte le eccezioni per neoplasie sopra specificate), disturbi psichiatrici o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del paziente, con l'ottenimento del consenso informato o con il rispetto delle procedure dello studio
9. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV)
10. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio
11. Malattia epatica infantile di tipo Pugh B o C
12. Sindromi coronariche (incluso infarto miocardico entro 6 mesi o angina instabile)
13. Anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia attuale ≥ Classe II come definita dalle linee guida NYHA con una frazione di eiezione <50% (vedere appendice C)
14. Ipertensione refrattaria al trattamento definita come pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e/o diastolica > 95 mm Hg in > 3 occasioni che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva
15. Anomalie elettrolitiche non correggibili > CTCAE v5 Grado 1 (ad es. ipokaliemia, ipomagnesemia, ipocalcemia), sindrome del QT lungo (intervallo QTC basale 1 ≥ 480 msec) o assunzione di medicinali noti per prolungare l'intervallo QT
16. Una storia o evidenza/rischio attuale di occlusione della vena retinica (RVO) o retinopatia sierosa centrale (CSR), inclusa la presenza di fattori predisponenti alla RVO o alla CSR (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, ipertensione non controllata, diabete mellito non controllato o una storia di sindromi da iperviscosità o ipercoagulabilità)
17. Donne in gravidanza o in allattamento e che non sono in grado di interrompere l'allattamento prima della prima dose dei farmaci in studio (vedere paragrafo 7.5)
18. Prigionieri o pazienti incarcerati involontariamente
19. Pazienti detenuti obbligatoriamente per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad esempio, malattie infettive)