Cirkulerande tumör-DNA guidad adaptiv BRAF- och MEK-inhibitorterapi (DyNAMIc)
Målet med denna kliniska prövning är att undersöka adaptiv terapi vid sent stadium av kutant melanom. Huvudfrågan den syftar till att besvara är:
Om patienten får avbrott i behandlingen tillåter de mindre resistenta cellerna att fortsätta växa, skulle detta resultera i en tumör med en lägre andel resistenta celler, vilket gör tumören mindre resistent mot behandlingen, vilket ökar tiden det tar för sjukdomen att göra framsteg?
Deltagarna kommer
- Få sin tilldelade behandlingsregim tills deras cancer fortskrider, de eller deras läkare drar tillbaka dem från studien, eller tills studien avslutas, beroende på vad som inträffar först.
- Gå på sjukhusbesök varannan vecka.
- Fyll i EORTC QLQ-C30 och PRO-CTCAE frågeformulär, före behandling, var 12:e vecka och vid cancerprogression, för att bedöma livskvalitet.
Forskare kommer att jämföra deltagararmen i adaptiv terapi med en standardvårdsarm för att svara på forskningsfrågan som beskrivs ovan.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Encorafenib och binimetinib ges i kombination ("behandlingen") är en standardbehandling i Storbritannien för kutant melanom i sent stadium, en hudcancer som börjar i cellerna som producerar hudpigmentering. "Sent stadium" betyder att det inte kan avlägsnas kirurgiskt eller har spridit sig. Behandlingen tas dagligen. Motstånd mot behandlingen kan utvecklas efter cirka 12-15 månader. Under denna period kommer behandlingen att döda de mindre resistenta cellerna, vilket innebär att tumören har en större andel celler som är resistenta mot behandlingen.
Denna studie syftar till att undersöka om patienten som har avbrott i behandlingen tillåter de mindre resistenta cellerna att fortsätta växa, detta skulle resultera i en tumör med en lägre andel resistenta celler, vilket gör tumören som helhet mindre resistent mot behandlingen, och öka den tid det tar för sjukdomen att utvecklas. Ett blodprov som mäter mängden tumör-DNA som cirkulerar i patientens blod (känd som ctDNA) kommer att utföras varannan vecka för att kontrollera om cancercellerna fortfarande finns kvar och om de börjar bli aktiva. Resultatet av detta test gör det möjligt för läkare att övervaka tumörens aktivitet och bedöma när de ska pausa och återuppta behandlingen. Denna intermittenta behandling kallas "adaptiv terapi". Utredarna har för avsikt att rekrytera 40 deltagare med sent stadium av kutant melanom från NHS-sjukhus i Storbritannien. Tio kommer att få standard, daglig behandling och trettio kommer att få adaptiv terapi. Patienterna kommer att få sin tilldelade behandlingsregim tills deras cancer fortskrider, de eller deras läkare drar tillbaka dem från studien eller tills studien avslutas, beroende på vilket som inträffar först. Förutom de varannan veckorna besöken på sjukhuset kommer patienter att behöva fylla i EORTC QLQ-C30 och PRO-CTCAE frågeformulär för att deras livskvalitet ska kunna bedömas. Dessa kommer att slutföras innan behandlingen startar; var 12:e vecka från det att de påbörjar behandlingen; och igen om deras cancer fortskrider.
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Trial Project Manager
- Telefonnummer: 0000
- E-post: dynamic_study@liverpool.ac.uk
Studera Kontakt Backup
- Namn: Research Group Project Manager
- E-post: translationalmelanoma@manchester.ac.uk
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
- Vuxen
- Äldre vuxen
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier
Vid visning
- Skriftligt och informerat samtycke erhållits från deltagaren och deltagarens samtycke för att uppfylla kraven i studien
- Histologisk bekräftelse av kutant melanom
- ≥ 18 år
- Steg III icke-resekterbar/ IV sjukdom
- Mätbar sjukdom på CT (thorax, buk och bäcken, ± hals om så anges) och/eller PET-CT, och CT eller MRI (hjärna) (RECIST v1.1)
- BRAF p.V600E/K/R/D-mutation bekräftad (exakt punktmutation måste vara känd)
- ECOG-prestandastatus 0/1/2
- Tidigare strålbehandling eller strålkirurgi måste ha genomförts minst 2 veckor före den första dosen av studieläkemedel
Adekvat organfunktion enligt definitionen nedan:
i. Hemoglobin ≥ 9 g/dL ii. Vitt blodvärde ≥ 2 x109/L iii. ANCa ≥ 1,2 x 109/L iv. Trombocytantal ≥ 75 x109/L v. Albumin ≥ 2,5 g/dL vi. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULNa vii. ASTA eller ALTa ≤ 3 x ULNa viii. Beräknat kreatininclearance ≥ 30ml/min
- Kvinnor i fertil ålder som deltar i studien (WOCBP se bilaga B för definition) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) inom 72 timmar innan studieläkemedlet påbörjas.
- WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under hela behandlingen med studieläkemedel plus minst 28 dagar efter den sista dosen av läkemedel (antingen encorafenib eller binimetinib), (se bilaga B).
Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under behandlingens varaktighet plus 90 dagar (varaktigheten av spermieomsättning) från sista dosen av läkemedel (antingen encorafenib eller binimetinib), (se bilaga B) .
Vid randomisering:
- Vänsterkammar ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % eller ≥ LLNa genom ECHO
- BRAF ctDNA TAB-nivå på ≥15 kopior/ml plasma
Exklusions kriterier
- Tidigare systemisk riktad BRAF/MEKi-behandling för stadium IV (metastaserande) melanom (behandling för stadium III tillåten så länge som RFS ≥26 veckor efter utsättning av läkemedel)
- BRAF malignt melanom av vildtyp
- Metastasering till hjärnan eller leptomeninges
- Alla kontraindikationer för behandling med encorafenib eller binimetinib enligt den lokala produktresumén
- Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne i encorafenib eller binimetinib
- Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel enligt beskrivning i avsnitt 8.9
- Historik om en annan malignitet. Undantag: Patienter som har varit sjukdomsfria i 3 år, (dvs. patienter med andra maligniteter som är indolenta eller definitivt behandlade för minst 3 år sedan), kurativt behandlade in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS); stadium 1, endometriekarcinom grad I, eller patienter med en historia av fullständigt resekerad icke-melanom hudcancer. Ingen ytterligare terapi bör krävas medan patienten studerar
- Alla allvarliga eller instabila redan existerande medicinska tillstånd (bortsett från undantag från malignitet som anges ovan), psykiatriska störningar eller andra tillstånd som kan störa patientens säkerhet, erhållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurer
- Känt humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion
- Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption
- Child Pugh B eller C leversjukdom
- Kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt inom 6 månader eller instabil angina)
- En historia eller bevis på nuvarande ≥ Klass II kronisk hjärtsvikt enligt definitionen i NYHA:s riktlinjer med en ejektionsfraktion på <50 % (se bilaga C)
- Behandlingsrefraktär hypertoni definieras som ett blodtryck på systoliskt >150 mmHg och/eller diastoliskt >95 mm Hg vid >3 tillfällen som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi
- Ej korrigerbara elektrolytavvikelser > CTCAE v5 Grad 1 (t.ex. hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalcemi), långt QT-syndrom (baslinje 1 QTC-intervall ≥ 480 msek) eller ta läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet
- En historia eller aktuella bevis/risk för retinal venocklusion (RVO) eller central serös retinopati (CSR) inklusive närvaro av predisponerande faktorer för RVO eller CSR (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, okontrollerad hypertoni, okontrollerad diabetes mellitus eller en historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
- Kvinnor som är gravida eller ammar och inte kan sluta amma före första dosen av studieläkemedel (se avsnitt 7.5)
- Fångar eller patienter som är ofrivilligt fängslade
- Patienter som är tvångsfängslade för behandling av antingen en psykiatrisk eller fysisk (t.ex. infektionssjukdom) sjukdom
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Enda
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: ARM A: Vårdstandard
Kontinuerlig dosering av encorafenib 450 mg en gång dagligen plus binimetinib 45 mg två gånger dagligen.
|
Encorafenib och binimetinib levereras till brittisk standard.
|
|
Experimentell: ARM B: Adaptiv terapi
4 veckor med encorafenib 450 mg en gång dagligen plus binimetinib 45 mg två gånger dagligen, följt av adaptiva cykler baserade på ctDNA TAB-nivå
|
Ett blodprov som mäter mängden tumör-DNA som cirkulerar i patientens blod (känd som ctDNA) kommer att utföras varannan vecka för att kontrollera om cancercellerna fortfarande finns kvar och om de börjar bli aktiva.
Resultatet av detta test gör det möjligt för läkare att övervaka tumörens aktivitet och bedöma när de ska pausa och återuppta behandlingen med encorafenib och binimetinib.
Denna intermittenta behandling kallas "adaptiv terapi".
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Att mäta tumörsvar på återintroduktion av encorafenib plus binimetinib efter den första "drug off"-perioden.
Tidsram: 3 år (längsgående genom hela studien)
|
Specifik åtgärd: Maximal minskning av procentandelen ctDNA-mutant BRAF-kopior/ml plasma från baslinje 2 TAB-nivå vid omstart av E+B efter den första läkemedelsperioden.
|
3 år (längsgående genom hela studien)
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Att mäta trösklarna för procentuell minskning av TAB-nivån i ctDNA som ett mått på svar på läkemedelsstopp och den procentuella ökningen av TAB som ett beslut att starta om läkemedel.
Tidsram: 3 år (längsgående genom hela studien)
|
Specifik åtgärd: ctDNA mutant BRAF kopior/ml plasma
|
3 år (längsgående genom hela studien)
|
|
Att mäta maximalt svar (komplett svar (CR)/partiellt svar (PR)/stabil sjukdom (SD)/progressiv sjukdom (PD)) på terapi i arm A vs. arm B
Tidsram: Randomisering tills RECIST-progression/klinisk försämring (uppskattningsvis 12 månader)
|
Specifik åtgärd: Maximalt radiologiskt svar (fullständigt svar (CR)/partiellt svar (PR)/stabil sjukdom (SD)/progressiv sjukdom (PD)) med RECIST v1.1-kriterier
|
Randomisering tills RECIST-progression/klinisk försämring (uppskattningsvis 12 månader)
|
|
För att mäta progressionsfri överlevnad (PFS) i arm A vs. arm B
Tidsram: 3 år (kontinuerligt under hela studietiden)
|
Specifikt mått: Andel deltagare som har upplevt sjukdomsprogression eller död.
PFS definieras som tiden från randomisering till radiologisk (RECIST v1.1 och i arm B definierad som radiologisk progression under riktad terapi om den inte stoppas på grund av toxicitet/val) progression
|
3 år (kontinuerligt under hela studietiden)
|
|
För att mäta tiden till klinisk försämring i arm A vs. arm B.
Tidsram: 3 år (kontinuerligt under hela studietiden)
|
Specifik åtgärd: Tid till klinisk försämring.
Definieras som antingen punkten för radiologisk progression (definierad enligt RECIST v1.1) eller hos deltagare som behandlats bortom radiologisk progression, vid tidpunkten för kliniskt fastställd försämring definierad enligt den behandlande läkarens gottfinnande, specifikt på grund av progression av den underliggande cancern
|
3 år (kontinuerligt under hela studietiden)
|
|
För att mäta total överlevnad i arm A vs. arm B
Tidsram: 3 år (kontinuerligt under hela studietiden)
|
Specifikt mått: Total överlevnad (OS) definierad som tiden från randomisering till dödsfall oavsett orsak
|
3 år (kontinuerligt under hela studietiden)
|
|
För att mäta melanomspecifik total överlevnad i arm A vs. arm B
Tidsram: 3 år (kontinuerligt under hela studietiden)
|
Specifikt mått: Total överlevnad (OS) definierad som tiden från randomisering till dödsfall i melanom
|
3 år (kontinuerligt under hela studietiden)
|
|
För att mäta antalet adaptiva terapicykler som genomförts av deltagare på arm B
Tidsram: 3 år (längsgående genom hela studien)
|
Specifik åtgärd: Antalet genomförda adaptiva terapicykler
|
3 år (längsgående genom hela studien)
|
|
För att mäta medianlängden för adaptiva terapicykler som genomförts av deltagare på arm B
Tidsram: 3 år (längsgående genom hela studien)
|
Specifikt mått: Medianlängden av adaptiva terapicykler
|
3 år (längsgående genom hela studien)
|
|
För att mäta om ctDNA-resultat kan tillhandahållas inom 5 arbetsdagar från provmottagandet till NBC
Tidsram: 3 år (längsgående genom hela studien)
|
Specifik åtgärd: Procentandel av ctDNA-resultat som rapporterats inom 5 dagar från provmottagandet till NBC
|
3 år (längsgående genom hela studien)
|
|
Att mäta livskvalitet i arm A vs. arm B
Tidsram: 3 år (längsgående genom hela studien)
|
Specifik åtgärd: EORTC QLQ-C30 (standardiserat verktyg, poängsatt enligt EORTC)
|
3 år (längsgående genom hela studien)
|
|
Att mäta livskvalitet i arm A vs. arm B
Tidsram: 3 år (längsgående genom hela studien)
|
Specifik åtgärd: PRO-CTCAE (standardiserat verktyg, poängsatt enligt NIH)
|
3 år (längsgående genom hela studien)
|
|
För att mäta toxicitet (alla graderade biverkningar) i arm A vs. arm B
Tidsram: 3 år (kontinuerligt under hela studietiden)
|
Specifik åtgärd: Biverkningar och allvarliga biverkningar definierade av CTCAE version 5
|
3 år (kontinuerligt under hela studietiden)
|
Samarbetspartners och utredare
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Beräknad)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- CFTSp175
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
IPD-planbeskrivning
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .