Адаптивная терапия ингибиторами BRAF и MEK под контролем циркулирующей опухолевой ДНК (DyNAMIc)

Критерии включения

На показе

1. Письменное и информированное согласие, полученное от участника, и согласие участника соблюдать требования исследования.
2. Гистологическое подтверждение меланомы кожи
3. ≥ 18 лет
4. Стадия III неоперабельная/ IV стадия заболевания
5. Измеримое заболевание с помощью КТ (грудная клетка, брюшная полость и таз, ± шея, если указано) и/или ПЭТ-КТ, а также КТ или МРТ (головной мозг) (RECIST v1.1)
6. Мутация BRAF p.V600E/K/R/D подтверждена (должна быть известна точная точечная мутация)
7. Статус производительности ECOG 0/1/2
8. Предыдущая лучевая терапия или радиохирургия должны быть завершены как минимум за 2 недели до приема первой дозы исследуемых препаратов.

9. Адекватная функция органа, как определено ниже:

   я. Гемоглобин ≥ 9 г/дл ii. Количество лейкоцитов ≥ 2 x109/л iii. ANCa ≥ 1,2 x109/л iv. Количество тромбоцитов ≥ 75 x109/л v. Альбумин ≥ 2,5 г/дл vi. Общий билирубинb ≤ 1,5 x ULNa vii. ASTa или ALTa ≤ 3 x ULNa viii. Расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин.

10. Женщины детородного возраста, участвующие в исследовании (определение WOCBP см. в Приложении B), должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 72 часов до начала приема исследуемого препарата.
11. WOCBP должен согласиться следовать инструкциям по методам контрацепции в течение всего периода лечения исследуемыми препаратами плюс не менее 28 дней после приема последней дозы препарата (энкорафениба или биниметиниба) (см. Приложение B).

12. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методам контрацепции в течение всего периода лечения плюс 90 дней (продолжительность оборота сперматозоидов) с момента последней дозы препарата (энкорафениба или биниметиниба) (см. Приложение B). .

    При рандомизации:

13. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% или ≥LLNa по данным ЭХО
14. Уровень BRAF ctDNA TAB ≥15 копий/мл плазмы

Критерий исключения

1. Предыдущая системная таргетная терапия BRAF/MEKi при меланоме IV стадии (метастатической) (лечение III стадии разрешено при условии, что RFS составляет ≥26 недель после отмены препарата)
2. Злокачественная меланома дикого типа BRAF
3. Метастазы в головной мозг или лептоменинги.
4. Любые противопоказания к лечению энкорафенибом или биниметинибом согласно местному обзору характеристик продукта.
5. Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ энкорафениба или биниметиниба.
6. Текущее использование запрещенного лекарства, как описано в разделе 8.9.
7. История другого злокачественного новообразования. Исключение: пациенты, у которых нет заболеваний в течение 3 лет (т.е. пациенты со вторыми злокачественными новообразованиями, которые лечатся в ленивом или окончательно пролеченном состоянии по крайней мере 3 года назад), получившие радикальное лечение рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ (DCIS); стадия 1, карцинома эндометрия I степени или пациенты с полностью удаленным немеланомным раком кожи в анамнезе. Никакой дополнительной терапии не требуется, пока пациент находится на исследовании.
8. Любые серьезные или нестабильные ранее существовавшие медицинские состояния (кроме исключений злокачественных опухолей, указанных выше), психические расстройства или другие состояния, которые могут помешать безопасности пациента, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
9. Известная инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV)
10. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общей недостаточностью лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.
11. Болезнь печени класса B или C по Чайлд-Пью
12. Коронарные синдромы (в т.ч. инфаркт миокарда в течение 6 мес или нестабильная стенокардия)
13. Наличие в анамнезе или признаков текущей застойной сердечной недостаточности ≥ II класса согласно рекомендациям NYHA с фракцией выброса <50% (см. приложение C).
14. Рефрактерная к лечению гипертония, определяемая как артериальное давление >150 мм рт.ст. и/или диастолическое >95 мм рт.ст. более чем в 3 случаях, которое не может контролироваться антигипертензивной терапией.
15. Некорректируемые электролитные нарушения > CTCAE v5, степень 1 (например, гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия), синдром удлиненного интервала QT (исходный интервал 1 QTC ≥ 480 мсек) или прием лекарственных препаратов, которые, как известно, удлиняют интервал QT
16. Анамнез или текущие данные/риск окклюзии вен сетчатки (ОВО) или центральной серозной ретинопатии (ЦСР), включая наличие предрасполагающих факторов к ОКС или ЦСР (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, неконтролируемая гипертензия, неконтролируемый сахарный диабет или анамнез синдромы гипервязкости или гиперкоагуляции)
17. Женщины, которые беременны или кормят грудью и не могут прекратить грудное вскармливание до приема первой дозы исследуемых препаратов (см. раздел 7.5).
18. Заключенные или пациенты, подвергнутые принудительному заключению
19. Пациенты, принудительно задержанные для лечения психиатрических или физических (например, инфекционных) заболеваний.