Cirkulerende tumor DNA-styret adaptiv BRAF- og MEK-hæmmerterapi (DyNAMIc)

Inklusionskriterier

Ved Screening

1. Skriftligt og informeret samtykke opnået fra deltageren og samtykke fra deltageren til at overholde undersøgelsens krav
2. Histologisk bekræftelse af kutant melanom
3. ≥ 18 år
4. Stadie III uoperabel/ IV sygdom
5. Målbar sygdom på CT (thorax, abdomen og bækken, ± hals hvis indiceret) og/eller PET-CT og CT eller MR (hjerne) scanning (RECIST v1.1)
6. BRAF p.V600E/K/R/D mutation bekræftet (nøjagtig punktmutation skal være kendt)
7. ECOG ydeevne status 0/1/2
8. Forudgående strålebehandling eller strålekirurgi skal være afsluttet mindst 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidler

9. Tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor:

   jeg. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL ii. Hvidt blodtal ≥ 2 x109/L iii. ANCa ≥ 1,2 x109/L iv. Blodpladeantal ≥ 75 x109/L v. Albumin ≥ 2,5 g/dL vi. Total bilirubinb ≤ 1,5 x ULNa vii. ASTA eller ALTa ≤ 3 x ULNa viii. Beregnet kreatininclearance ≥ 30 ml/min

10. Kvinder i den fødedygtige alder, der deltager i undersøgelsen (WOCBP se appendiks B for definition) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 72 timer før starten af ​​forsøgslægemidlet.
11. WOCBP skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i varigheden af ​​behandlingen med undersøgelseslægemidler plus mindst 28 dage efter sidste dosis af lægemidlet (encorafenib eller binimetinib) (se appendiks B).

12. Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i hele behandlingen plus 90 dage (varigheden af ​​sædomsætning) fra sidste dosis lægemiddel (encorafenib eller binimetinib), (se bilag B) .

    Ved randomisering:

13. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % eller ≥ LLNa ved ECHO
14. BRAF ctDNA TAB niveau på ≥15 kopier/ml plasma

Eksklusionskriterier

1. Forudgående systemisk målrettet BRAF/MEKi-behandling for stadium IV (metastatisk) melanom (behandling for stadium III tilladt, så længe RFS ≥26 uger efter seponering af lægemidler)
2. BRAF vildtype malignt melanom
3. Metastase til hjernen eller leptomeninges
4. Enhver kontraindikation for behandling med encorafenib eller binimetinib i henhold til det lokale produktresumé
5. Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne i encorafenib eller binimetinib
6. Nuværende brug af en forbudt medicin som beskrevet i afsnit 8.9
7. Historie om en anden malignitet. Undtagelse: Patienter, der har været sygdomsfrie i 3 år, (dvs. patienter med anden malignitet, som er indolente eller endeligt behandlet for mindst 3 år siden), kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, ductalt carcinoma in situ (DCIS); stadium 1, endometriekarcinom grad I eller patienter med en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudkræft. Der bør ikke kræves yderligere behandling, mens patienten er under undersøgelse
8. Alle alvorlige eller ustabile allerede eksisterende medicinske tilstande (bortset fra malignitetsundtagelser specificeret ovenfor), psykiatriske lidelser eller andre tilstande, der kan forstyrre patientens sikkerhed, opnå informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurer
9. Kendt Human Immundefekt Virus (HIV), Hepatitis B Virus (HBV) eller Hepatitis C Virus (HCV) infektion
10. Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerans, total laktasemangel eller glucose-galactose malabsorption
11. Child Pugh B eller C leversygdom
12. Koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt inden for 6 måneder eller ustabil angina)
13. En historie eller tegn på nuværende ≥ Klasse II kongestiv hjerteinsufficiens som defineret af NYHA-retningslinjerne med en ejektionsfraktion på <50 % (se bilag C)
14. Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk >150 mmHg og/eller diastolisk >95 mm Hg ved >3 lejligheder, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv behandling
15. Ukorrigerbare elektrolytabnormiteter > CTCAE v5 Grad 1 (f.eks. hypokaliæmi, hypomagnesiæmi, hypocalcæmi), langt QT-syndrom (baseline 1 QTC-interval ≥ 480 msek.) eller indtagelse af lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet
16. En historie eller aktuel evidens/risiko for retinal veneokklusion (RVO) eller central serøs retinopati (CSR), inklusive tilstedeværelse af prædisponerende faktorer for RVO eller CSR (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes mellitus eller en historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitet syndromer)
17. Kvinder, der er gravide eller ammer og ikke er i stand til at stoppe med at amme før første dosis af undersøgelseslægemidler (se pkt. 7.5)
18. Fanger eller patienter, der er ufrivilligt fængslet
19. Patienter, der er tvangsfængslet for behandling af enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. infektionssygdom) sygdom