Terapia adaptativa guiada por DNA de tumor circulante com inibidor de BRAF e MEK (DyNAMIc)

Critério de inclusão

Na triagem

1. Consentimento escrito e informado obtido do participante e concordância do participante em cumprir os requisitos do estudo
2. Confirmação histológica de melanoma cutâneo
3. ≥ 18 anos de idade
4. Doença irressecável/IV em estágio III
5. Doença mensurável na TC (tórax, abdômen e pelve, ± pescoço, se indicado) e/ou PET-TC e tomografia computadorizada ou ressonância magnética (cérebro) (RECIST v1.1)
6. Mutação BRAF p.V600E/K/R/D confirmada (a mutação pontual exata deve ser conhecida)
7. Status de desempenho ECOG 0/1/2
8. A radioterapia ou radiocirurgia anterior deve ter sido concluída pelo menos 2 semanas antes da primeira dose dos medicamentos do estudo

9. Função adequada do órgão conforme definido abaixo:

   eu. Hemoglobina ≥ 9 g/dL ii. Hemograma ≥ 2 x109/L iii. ANCa ≥ 1,2 x109/L iv. Contagem de plaquetas ≥ 75 x109/L v. Albumina ≥ 2,5 g/dL vi. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LNa vii. ASTa ou ALTa ≤ 3 x ULNa viii. Depuração de creatinina calculada ≥ 30ml/min

10. Mulheres com potencial para engravidar participantes do estudo (WOCBP, consulte o Apêndice B para definição) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 72 horas antes do início do medicamento do estudo.
11. O WOCBP deve concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento com os medicamentos do estudo mais pelo menos 28 dias após a última dose do medicamento (encorafenibe ou binimetinibe), (ver Apêndice B).

12. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para método(s) de contracepção durante o tratamento mais 90 dias (duração da renovação do esperma) a partir da última dose do medicamento (encorafenibe ou binimetinibe), (ver Apêndice B) .

    Na randomização:

13. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50% ou ≥LLNa por ECO
14. Nível BRAF ctDNA TAB de ≥15 cópias/ml de plasma

Critério de exclusão

1. Terapia prévia sistêmica com BRAF/MEKi direcionada para melanoma em estágio IV (metastático) (tratamento para estágio III permitido desde que RFS ≥26 semanas após a descontinuação dos medicamentos)
2. Melanoma maligno tipo selvagem BRAF
3. Metástase para o cérebro ou leptomeninges
4. Qualquer contra-indicação ao tratamento com encorafenib ou binimetinib de acordo com o Resumo das Características do Medicamento local
5. Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes de encorafenib ou binimetinib
6. Uso atual de um medicamento proibido conforme descrito na Seção 8.9
7. História de outra malignidade. Exceção: Pacientes que estão livres da doença há 3 anos (ou seja, pacientes com segundas malignidades que são indolentes ou tratadas definitivamente há pelo menos 3 anos), câncer in situ do colo do útero tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (CDIS); carcinoma endometrial em estágio 1, grau I, ou pacientes com história de câncer de pele não melanoma completamente ressecado. Nenhuma terapia adicional deve ser necessária enquanto o paciente estiver em estudo
8. Quaisquer condições médicas pré-existentes graves ou instáveis ​​(além das exceções de malignidade especificadas acima), distúrbios psiquiátricos ou outras condições que possam interferir na segurança do paciente, na obtenção do consentimento informado ou na conformidade com os procedimentos do estudo
9. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV)
10. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou má absorção de glicose-galactose
11. Doença hepática infantil Pugh B ou C
12. Síndromes coronarianas (incluindo infarto do miocárdio dentro de 6 meses ou angina instável)
13. História ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva atual ≥ Classe II, conforme definido pelas diretrizes da NYHA, com fração de ejeção <50% (ver apêndice C)
14. Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica >150 mmHg e/ou diastólica >95 mmHg em >3 ocasiões que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva
15. Anormalidades eletrolíticas incorrigíveis > CTCAE v5 Grau 1 (por ex. hipocaliemia, hipomagnesemia, hipocalcemia), síndrome do QT longo (intervalo QTC basal 1 ≥ 480 mseg) ou tomar medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT
16. Uma história ou evidência/risco atual de oclusão da veia retiniana (OVR) ou retinopatia serosa central (RSC), incluindo a presença de fatores predisponentes para OVR ou RSC (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, hipertensão não controlada, diabetes mellitus não controlada ou história de síndromes de hiperviscosidade ou hipercoagulabilidade)
17. Mulheres grávidas ou a amamentar e que não conseguem parar de amamentar antes da primeira dose dos medicamentos do estudo (ver secção 7.5)
18. Prisioneiros ou pacientes encarcerados involuntariamente
19. Pacientes que são detidos compulsoriamente para tratamento de doença psiquiátrica ou física (por exemplo, doença infecciosa)