Zirkulierende Tumor-DNA-gesteuerte adaptive BRAF- und MEK-Inhibitor-Therapie (DyNAMIc)

Einschlusskriterien

Beim Screening

1. Einholung der schriftlichen und informierten Einwilligung des Teilnehmers und Zustimmung des Teilnehmers zur Einhaltung der Anforderungen der Studie
2. Histologische Bestätigung eines kutanen Melanoms
3. ≥ 18 Jahre alt
4. Nicht resezierbare Erkrankung im Stadium III/IV
5. Messbare Erkrankung im CT (Thorax, Bauch und Becken, ± Hals, falls angezeigt) und/oder PET-CT und CT- oder MRT-Scan (Gehirn) (RECIST v1.1)
6. BRAF p.V600E/K/R/D-Mutation bestätigt (genaue Punktmutation muss bekannt sein)
7. ECOG-Leistungsstatus 0/1/2
8. Eine vorherige Strahlentherapie oder Radiochirurgie muss mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente abgeschlossen sein

9. Angemessene Organfunktion wie unten definiert:

   ich. Hämoglobin ≥ 9 g/dl ii. Weißes Blutbild ≥ 2 x 109/L iii. ANCa ≥ 1,2 x 109/L iv. Thrombozytenzahl ≥ 75 x 109/L v. Albumin ≥ 2,5 g/dl vi. Gesamtbilirubinb ≤ 1,5 x ULNa vii. ASTa oder ALTa ≤ 3 x ULNa viii. Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min

10. Frauen im gebärfähigen Alter, die an der Studie teilnehmen (WOCBP siehe Definition in Anhang B), müssen innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin (Mindestempfindlichkeit 25 IU/L oder äquivalente HCG-Einheiten) haben.
11. WOCBP muss zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) für die Dauer der Behandlung mit Studienmedikamenten sowie mindestens 28 Tage nach der letzten Medikamentendosis (entweder Encorafenib oder Binimetinib) zu befolgen (siehe Anhang B).

12. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) für die Dauer der Behandlung plus 90 Tage (Dauer des Spermienumsatzes) ab der letzten Medikamentendosis (entweder Encorafenib oder Binimetinib) zu befolgen (siehe Anhang B). .

    Bei der Randomisierung:

13. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % oder ≥LLNa gemäß ECHO
14. BRAF-ctDNA-TAB-Spiegel von ≥15 Kopien/ml Plasma

Ausschlusskriterien

1. Vorherige systemische gezielte BRAF/MEKi-Therapie bei (metastasiertem) Melanom im Stadium IV (Behandlung für Stadium III zulässig, solange RFS ≥ 26 Wochen nach Absetzen der Medikamente)
2. Malignes Melanom vom BRAF-Wildtyp
3. Metastasierung im Gehirn oder in den Leptomeningen
4. Jegliche Kontraindikation für die Behandlung mit Encorafenib oder Binimetinib gemäß der örtlichen Fachinformation
5. Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile von Encorafenib oder Binimetinib
6. Derzeitiger Gebrauch eines verbotenen Medikaments, wie in Abschnitt 8.9 beschrieben
7. Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung. Ausnahme: Patienten, die seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei sind (d. h. Patienten mit Zweitmalignitäten, die indolent sind oder vor mindestens 3 Jahren endgültig behandelt wurden), kurativ behandeltem in situ-Zervixkarzinom, duktalem Carcinoma in situ (DCIS); Endometriumkarzinom Grad I im Stadium 1 oder Patienten mit vollständig reseziertem nicht-melanozytärem Hautkrebs in der Vorgeschichte. Während der Studie sollte keine zusätzliche Therapie erforderlich sein
8. Alle schwerwiegenden oder instabilen Vorerkrankungen (mit Ausnahme der oben genannten Ausnahmen für bösartige Erkrankungen), psychiatrische Störungen oder andere Erkrankungen, die die Sicherheit des Patienten, die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung oder die Einhaltung der Studienabläufe beeinträchtigen könnten
9. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV).
10. Patienten mit seltenen erblichen Problemen wie Galaktoseintoleranz, völligem Laktasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption
11. Lebererkrankung Child Pugh B oder C
12. Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten oder instabile Angina pectoris)
13. Eine Vorgeschichte oder ein Hinweis auf eine aktuelle Herzinsuffizienz ≥ Klasse II gemäß Definition der NYHA-Richtlinien mit einer Ejektionsfraktion von <50 % (siehe Anhang C)
14. Behandlungsrefraktäre Hypertonie ist definiert als ein Blutdruck von > 150 mmHg systolisch und/oder > 95 mm Hg diastolisch bei > 3 Gelegenheiten, der durch eine blutdrucksenkende Therapie nicht kontrolliert werden kann
15. Nicht korrigierbare Elektrolytanomalien > CTCAE v5 Grad 1 (z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie), langes QT-Syndrom (Basis-1-QTC-Intervall ≥ 480 ms) oder Einnahme von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern
16. Eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise/Risiko eines Netzhautvenenverschlusses (RVO) oder einer zentralen serösen Retinopathie (CSR), einschließlich des Vorhandenseins prädisponierender Faktoren für RVO oder CSR (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder okuläre Hypertonie, unkontrollierte Hypertonie, unkontrollierter Diabetes mellitus oder eine Vorgeschichte von Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome)
17. Frauen, die schwanger sind oder stillen und nicht in der Lage sind, vor der ersten Dosis der Studienmedikamente mit dem Stillen aufzuhören (siehe Abschnitt 7.5)
18. Gefangene oder Patienten, die unfreiwillig inhaftiert sind
19. Patienten, die wegen der Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen Erkrankung (z. B. einer Infektionskrankheit) zwangsweise inhaftiert werden