晚期或转移性食管鳞状细胞癌的 lb/lI 期临床研究

食管癌是全球尤其是我国发病率和死亡率较高的恶性肿瘤，而食管鳞状细胞癌（ESCC）是我国食管癌的主要病理类型。 在晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者中，与化疗相比，在化疗中加入免疫疗法可显着改善一线治疗的总生存期和无进展生存期。 复发性或转移性食管鳞状细胞癌的治疗通常效果不佳。 需要新的治疗方法。呋喹替尼是一种口服抗血管生成药物，靶向 VEGFR1/2/3。 Candonilimab (AK104) 是一种 PD-1/CTLA-4 双特异性抗体。 呋喹替尼与坎多利单抗 (AK104) 和 s-1 的组合治疗晚期或转移性食管鳞状细胞癌可能是一种新疗法。 因此，研究人员启动了这项Ib/II期研究，以探索呋喹替尼联合坎多尼利单抗（AK104）和S-1治疗一线治疗失败后的ESCC患者的疗效和安全性。

在剂量递增期，将招募3-12名食管鳞状细胞癌患者。 符合入组资格的患者将接受21天周期的呋喹替尼2-3 mg qd，D1-14，Q3W；联合坎多尼利单抗10 mg/kg，D1，Q3W和S-1（体表面积<1.25 m2时30mg BID；体表面积≥1.25 - <1.5 m2 40mg BID；体表面积≥1.5m2 50mg BID ；D1-14,Q3W)

收集安全性信息直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，以确定呋喹替尼联合坎多尼利单抗和S-1治疗食管鳞癌患者的MTD和/或RPTD。

此期间将包括以下 2 个剂量组（从低到高）：

A：呋喹替尼 2 mg qd，连续 2 周，休息 1 周 + 坎多尼单抗 10 mg/kg，静脉输注，D1，每 3 周 + S-1，根据体表面积计算剂量，BSA <1.25 m2 为 30 mg；40 mg对于 BSA ≥1.25 - <1.5 m2； BSA ≥1.5m2 50mg；BID，D1-14，Q3W

B：呋喹替尼 3 mg qd，连续 2 周，休息 1 周 + 坎多利单抗 10 mg/kg，静脉输注，D1，每 3 周 + S-1，根据体表面积计算剂量，BSA <1.25 m2 为 30 mg；40 mg对于 BSA ≥1.25 - <1.5 m2； BSA ≥1.5m2 50mg；BID，D1-14，Q3W

本研究将采用传统的3+3试验设计（每个剂量组首先招募3名受试者）。

如果观察到1例DLT，则在同一剂量组中再入组3名受试者，当没有新的DLT发生时，继续试验到下一个剂量水平以进一步评估毒性，观察DLT并评估MTD。

如果一个剂量组中有2例或以上DLT，则比该剂量组低一级的组为MTD剂量组。 如果2个剂量组水平MTD未达到，则B组剂量为RP2D。（DLT由研究者在方案中预先定义）

原剂量组的受试者将继续以原剂量接受下一周期的治疗，直至疾病进展或因以下任何原因退出治疗：1）死亡，2）无法耐受的毒性，3）妊娠，4）研究者认为为了受试者的最大利益应终止研究，5）受试者或法定代表人要求退出，6）失访，7）受试者依从性差，不能遵守研究方案。

II期阶段，符合入组资格的患者接受呋喹替尼 PR2D 联合坎多尼利单抗 10 mg/kg，静脉滴注，D1，每 3 周一次，S-1 次，根据体表面积计算剂量，BSA <1.25 m2 为 30mg；40毫克 BSA ≥1.25 - <1.5 m2； BSA ≥1.5m2 50mg；BID，D1-14，Q3W，直至由于以下任何原因导致疾病进展或停止治疗：1) 死亡，2) 无法耐受的毒性，3) 妊娠，4) 研究者认为研究应该为了受试者的最大利益而终止，5）受试者或法定代表人要求退出，6）失访，7）受试者依从性差，不能遵守研究方案。