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高危恶性黑色素瘤根治术后短期免疫治疗的评估

2026年3月5日 更新者：Uppsala University

一项前瞻性随机国际多中心研究，比较 IIb-c、III 和 IV 期皮肤恶性黑色素瘤 (Grand SLAM) 根治术后短期辅助免疫治疗与长期辅助免疫治疗

  1. 每年，瑞典约有 5,000 人被诊断出患有恶性皮肤黑色素瘤。 在恶性皮肤黑色素瘤的早期阶段，手术治愈的机会非常好。 在后期，当黑色素瘤变厚和/或扩散时，尽管进行了根治性手术，复发的风险也会更大。 因此，在这些情况下（即使在根治性手术后复发的情况下），通常会给予免疫疗法的额外治疗，因为它已被证明可以降低复发的风险。 根据之前的研究，免疫治疗的疗程为一年，但尚未研究更短的治疗期是否具有相同的效果。 假设六个月的治疗同样有效，这有几个优点。 较短治疗期的主要优点是降低严重副作用的风险。 更短的治疗周期也意味着更少的患者就诊。 此外，还可以节省大量的药品成本和其他医疗资源。

  2. 目的/目的本研究的目的是调查对于高复发风险的恶性皮肤黑色素瘤，除了根治性手术外，6个月的免疫疗法治疗在预防复发方面是否与12个月的治疗一样有效。

    次要目标：

    旨在调查免疫疗法治疗 6 个月与 12 个月后的总生存率。

    调查较短治疗的健康经济影响。

  3. 主要终点 该研究的两个主要终点是无复发生存期 (RFS) 和无远处转移生存期 (DMFS)，这两个主要终点将在预计患者人数 2/3 后进行的中期分析中首次进行分析已被纳入研究。
  4. 次要结果指标将在中期分析中首次分析总体生存率。 仅在研究的最后阶段计划进行卫生经济计算。
  5. 研究设计这是一项随机3期研究，目的是证明实验组的治疗（6个月的免疫治疗）并不逊色于标准组的治疗（12个月的免疫治疗）。 患者将接受长达五年的随访。 研究中的就诊遵循临床常规。
  6. 研究人群年龄≥18岁，接受IIb-c、III或IV期皮肤恶性黑色素瘤根治手术的患者，WHO一般状况评分为0-1，认为对免疫治疗可耐受。
  7. 研究治疗 研究治疗包括根据临床常规的免疫治疗，目前静脉注射纳武单抗或派姆单抗，为期 6 个月（实验治疗）或 12 个月（标准治疗）。 对于接受新辅助治疗（术前附加治疗）的患者，新辅助治疗时间加上辅助治疗时间（术后附加治疗），总治疗时间为6或12个月。 治疗按照常规进行随访，在基线和 6 个月后进行影像学检查（CT 或 PET-CT），并在临床常规之外的额外时间（36 个月后）进行影像学检查（CT 或 PET-CT），并在基线、6、12、18、 24 和 36 个月。 如果出现任何复发迹象，则根据需要进行额外检查。 如果检测到复发，患者将在当地多学科会议上进行讨论，为每位患者选择最佳的治疗方法。 所有研究患者的生存状态均被跟踪长达五年。
  8. 风险效益和伦理问题 如果这项研究表明较短的治疗周期与目前的一年治疗一样有效，那么它将通过降低副作用风险和减少就诊次数而使患者受益匪浅。 它还将节省医疗资源，然后可用于其他领域。 瑞典黑色素瘤患者协会（Melanomepticföreningen）已接受咨询，并对这项研究持积极态度，但他们预计患者可能因担心接受较差的治疗而不愿参与。

然而，迄今为止进行的关键研究均未表明恶性黑色素瘤患者的辅助全身治疗可显着延长总生存期，但其常规使用是基于延长无复发生存期。 此外，最近的一项队列研究表明，引入免疫疗法后没有生存获益。

为了确保实验组不明显劣于标准组，本研究将进行中期分析（见上文）。 值得一提的是，类似Grand SLAM的研究也在乳腺癌和结肠癌中进行，在手术后引入了额外的治疗，不仅降低了复发风险，而且延长了总体生存期。 这些研究表明，较短的治疗时间同样有效。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

一项前瞻性随机国际多中心研究，比较 IIb-c、III 和 IV 期皮肤恶性黑色素瘤根治术后短期辅助免疫治疗与长期辅助免疫治疗，缩写：Grand SLAM（研究长期辅助黑色素瘤） 目的和目标 2013 年至 2023 年间皮肤恶性黑色素瘤的发生率瑞典恶性黑色素瘤 (CMM) 病例数从每年 3400 例增加到 5800 例（瑞典黑色素瘤登记处，SweMR），预计病例数在未来几十年内还会增加（www.cancerfonden.se）。

自 2017 年以来，西方世界 III 期黑色素瘤患者术后接受 12 个月的程序性死亡 1 (PD-1) 抑制剂治疗已成为常规治疗。 然而，在注册研究中选择 12 个月的治疗期缺乏合理性。

与其他恶性肿瘤一样，CMM 的辅助治疗常常是徒劳的，因为许多患者即使不进行辅助治疗也不会复发，而大量患者尽管接受了辅助治疗也会复发。 值得注意的是，尚无随机研究调查较短的辅助治疗是否与 12 个月一样有效，也没有关于此主题的持续研究 (www.clinicaltrials.gov)。

长期辅助治疗的一个主要缺点是严重毒性的风险增加。 在佐剂研究中，观察到的 3-4 级毒性为 10-15% (1, 2)。 辅助治疗的另一个缺点是所需的资源，包括成本。 据估计，检查点抑制剂的成本将从 2021 年的惊人的 240 亿美元增加到 2026 年的 460 亿美元 (https://www.researchandmarkets.com/report/checkpoint-inhibitors)。 这笔金额中有很大一部分未知，可以用于辅助治疗。

总之，由于针对恶性黑色素瘤患者的辅助研究通常是由制药公司作为赞助商进行的，因此较短的辅助治疗周期是否与目前的一年时间表一样有效这一重要问题迄今尚未得到解决。 较短的治疗期显然对患者有利，并导致药品成本和医疗保健资源的大幅减少。

目的是开展一项采用全身免疫疗法的前瞻性随机国际多中心非劣效性研究，对接受 IIb-c、III 和 IV 期根治性手术的患者进行 6 个月的治疗（实验组）与 12 个月的治疗（标准组）进行比较三坐标测量机。 主要研究问题是，对这个高复发风险的患者群体进行 6 个月的免疫治疗是否与目前的 12 个月方案一样有效。 主要的临床相关结果变量是无远处转移生存期（DMFS）和无复发生存期（RFS）。 还计划进行子研究，调查食品补充剂（Melanoma Kost、MelKo）和生物标志物的风险。

领域调查 辅助免疫疗法的引入基于两项 III 期研究，一项针对纳武单抗 (Opdivo®)，另一项针对派姆单抗 (Keytruda®)。 两年前，另一项随机 III 期研究的结果公布，该研究评估了未受累淋巴结的厚 CMM 患者的免疫治疗（IIb-c 期）。 与安慰剂相比，PD-1 抑制剂治疗显着延长 RFS。 此外，去年发表的一项针对宏观 III 期和可手术 IV 期 CMM 患者的随机 II 期研究结果显示，与标准辅助治疗相比，接受新辅助 PD-1 抑制剂的患者的无事件生存期明显更好。 正在进行的 III 期 NADINA 研究旨在确认新辅助治疗相对于辅助免疫治疗的获益增加 (NCT04949113)。

目前正在进行评估新药在高风险 CMM 患者辅助治疗中的研究。 两项 III 期研究调查了在抗 PD-1 治疗中添加 LAG 3 抑制剂的潜在益处：在 RELATIVITY-098 中，relatlimab 与 nivolumab (Opdualag®) (NCT05002569) 一起使用，而 fianlimab 与 cemiplimab (Libtayo®) 一起测试在另一项研究（NCT05608291）中。 此外，另一项大型研究 (NCT05665595) 探讨了派姆单抗与 TIGIT 抑制剂 vibostolimab 联合使用是否比单独使用派姆单抗更有效。 另一项潜在的注册研究是 KEYNOTE-942，其中接受过不同阶段高风险 CMM 手术的患者接受派姆单抗联合注射基于新抗原 mRNA 的疫苗，该疫苗在 2 期研究 (NCT03897881) 中显示出有希望的结果。

研究设计 研究问题 PICO：高风险 CMM/检查点抑制剂标准剂量治疗 6 个月/检查点抑制剂标准治疗 12 个月/DMFS 和 RFS。

变量和测量 2 年时的 DMFS 和 RFS，以治疗开始后的几个月为单位进行测量。

患者必须被随机化，并在最终手术后12周内开始全身治疗，即切除+前哨淋巴结活检、淋巴结清扫或转移瘤切除术。

研究程序 随机化程序 根据肿瘤分期分层后进行随机化。 研究治疗 两个研究组均将接受当前免疫治疗标准药物（目前为纳武单抗或派姆单抗）的辅助治疗。 根据正在进行的辅助研究即将得出的结果（见上文），标准药物可能会在研究期间发生变化。 接受过新辅助免疫治疗的患者也有资格参加该研究，前提是尚未达到完全病理缓解（通常有 20% 的病例出现这种情况）(4)。 由于新辅助治疗持续时间为两个月，这些患者将在标准组中接受 10 个月的术后治疗，而在实验组中仅接受 4 个月的治疗。 随访、血液检测和副作用管理将遵循基于国家指南的现行做法。

研究随访计划简介 最终手术后 1-11 周进行基线访视，以获取研究信息、纳入和随机化。 国家常规随访时间表将根据标准实践应用于研究中的所有患者，通常包括每次扫描后预约医生进行体检。 出于道德原因，这些访问很重要；扫描结果应亲自交付给患者。

成像方案遵循国家指南，但计算机断层扫描 (CT) 胸部、腹部和大脑，或静脉注射。 基线时以及 6 个月和 36 个月时必须进行对比增强全身氟脱氧葡萄糖位发射断层扫描 (FDG-PET-CT)（包括大脑）（参见下面的流程图）。 瑞典的实践中不包括 36 个月时的扫描，但最低计划显然没有大多数其他国家目前使用的以及之前的辅助研究广泛 (1, 2)。

对于所有出现体征和/或症状的受试者，将允许进行额外的诊断评估（影像学和实验室测试）。 两组患者如果出现任何可疑复发的症状，都被指示联系他们的研究中心。

估计样本量和功效 该研究设计是一项非劣效性试验，旨在调查短期辅助免疫疗法是否不劣于长期辅助免疫疗法（护理标准），非劣效界值为 4.0%，在临床上适用。本研究人群。

样本量计算的假设：

  • IIb-c 期患者 2 年 DMFS 为 88.1%（Keynote 716 研究）(1)
  • III-IV 期患者 2 年 DMFS 为 70%（Checkmate 238 试验）(2)

  • 样本量的 DMFS 将基于这两次测量，保守估计 2 年为 75.0%。

    • 功效 = 80% ● Alpha 水平 = 5% ● 非劣效裕度 = 4%
    • 应计时间 = 48 个月 ● 随访时间 = 60 个月 1792 名患者的样本量（每个研究组 896 名患者）将有 80% 的功效和单方面 95% 的置信度宣布非劣效性，边际为 4.0%，基于1:1 随机化，相应 HR 为 1.19。 如果新出现的数据显示 3 年 DMFS 比例高于 75%，则可能会重新估计样本量或调整非劣效性边界，或者如果关注失访患者数量。

统计方法 Anders Berglund 博士是负责统计学家，疗效分析将包括所有随机分组的患者。 Kaplan-Meier 技术将用于绘制这两个结果。 研究组之间的结果比较将基于 Cox 回归模型。 将得出与研究组相关的风险比 (HR) 以及相关的 95% 置信区间 (CI)。 用于测试干预措施之间的 HR 大于或等于 1.19 的原假设的 p 值将从该模型中得出，方法是将拟合模型的对数似然与 HR 之间的模型的对数似然进行比较。通过使用似然比检验将组设置为 1.19。

共同主要终点

2 年时的 DMFS 和 RFS 是共同主要终点，为了保持总体 I 类错误率，将根据分层测试进行比较：

  1. 另一种非劣效性假设 H11：对于第一个共同主要终点 (DMFS)，DMFS 短期治疗不劣于长期治疗（护理标准）。 如果H11被接受，即（1）中声明非劣效性，则将检验以下假设。
  2. 另一种非劣效性假设 H12：对于第二个共同主要终点 (RFS)，DMFS 短期治疗不劣于长期治疗（护理标准）。

将应用 5% 的显着性水平，顺序检验程序中的比较以拒绝先前比较的零假设为条件。

中期分析 中期分析将在计划受试者总数的三分之二入组时进行，这是使用 O'Brien-Fleming 边界 (5) 时的最佳时机。

组织 瑞典的 PI 参与了 TRIM 研究，其他国家的 PI 也是大学中心经验丰富且活跃的研究人员。

统计学家一直负责 TRIM 研究。 研究协调员多年来参与了多项临床研究。 乌普萨拉大学医院研究部门的监测人员经验丰富。

所有主要 PI 都将接受 GCP 培训。 乌普萨拉大学医院的研究单位支持协议，该单位在 GDPR 方面非常有能力。

研究对象信息将严格保密并仅由授权人员处理。 处理数据时，姓名和个人号码将被代码替换。

患者将从瑞典各地的中心和其他欧洲国家的大学诊所招募。 根据 SweMR 的数据，诊断时根据 AJCC8 分类，IIIb-d 期的预期发病率为 250 名患者/年。 招募率为 60%，估计仅瑞典每年就有 150 名患者入组。

此外，复发时诊断为 III 期的 CMM 患者和 IV 期 CMM 接受根治性手术的患者也符合资格。 我们估计每年将纳入这些亚组的 50 名患者，因此每年总共招募 200 名患者。

时间计划

  • 2023 年：规划、筹款、撰写最终协议。
  • 2024 年春季：建立 eCRF 和随机化程序，获得伦理和辐射防护委员会以及瑞典医疗产品局的批准。
  • 2023-2024：中心招募。
  • 2024-2028：纳入患者，约200名/年（瑞典），总计450名/年。
  • 2027年中期分析
  • 2033 年：最后一位患者随访 5 年。 风险缓解 由于该研究是一项非劣效性研究，因此需要大量参与者。 瑞典黑色素瘤研究小组、北欧黑色素瘤小组和欧洲黑色素瘤小组都支持这项研究。 我们将利用该组织进行正在进行的 TRIM 研究，尽管只有瑞典中心参与，但该研究已招募了 1100 多名患者。 当研究启动并运行时，更多的大学中心可能会加入。

设备 研究基础设施的需求 该项目不需要任何设备。 不适用于本研究。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

1792

阶段

  • 第三阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

学习地点

  • 挪威
      • Bergen、挪威
        • 招聘中
        • Haukeland University Hospital
        • 首席研究员：
          • Cornelia Schuster
      • Kristiansand、挪威
        • 招聘中
        • Sorlandet hospital
        • 首席研究员：
          • Unn-Miriam Kasti
      • Oslo、挪威
        • 招聘中
        • Oslo University Hospital
        • 首席研究员：
          • Henrik Jespersen
      • Oslo、挪威
        • 招聘中
        • Akershus University Hospital
        • 首席研究员：
          • Martin Ruppert
      • Stavanger、挪威
        • 招聘中
        • Stavanger University Hospital
        • 首席研究员：
          • Israr Hussain
      • Tromsø、挪威
        • 招聘中
        • North Norway University Hospital
        • 首席研究员：
          • Anita Amundsen
      • Trondheim、挪威
        • 招聘中
        • Trondheim University Hospital
        • 首席研究员：
          • Jarle Karlsen
      • Ålesund、挪威
        • 招聘中
        • Ålesund Hospital
        • 首席研究员：
          • Torbjørg Standal Skåravik
  • 瑞典
      • Eskilstuna、瑞典
        • 招聘中
        • Eskilstuna Hospital
        • 首席研究员：
          • Andreas Nearchaou
      • Falun、瑞典
        • 招聘中
        • Falu Hospital
        • 首席研究员：
          • Gustav Ullenhag
      • Gothenburg、瑞典
        • 招聘中
        • Sahlgrenska University Hospital
        • 首席研究员：
          • Lars Ny
      • Gävle、瑞典
        • 招聘中
        • Gävle Hospital
        • 首席研究员：
          • Olga val Munos
      • Jönköping、瑞典
        • 招聘中
        • Ryhov Hospital
        • 首席研究员：
          • Mikael Wallander
      • Kalmar、瑞典
        • 招聘中
        • Kalmar Hospital
        • 首席研究员：
          • Magnus Lagerlund
      • Karlstad、瑞典
        • 招聘中
        • Karlstad Hospital
        • 首席研究员：
          • Emelie Bengtsson
      • Linköping、瑞典
        • 招聘中
        • Linköping University Hospital
        • 首席研究员：
          • Sander Ellegård
      • Lund、瑞典
        • 招聘中
        • Skane University Hospital
        • 首席研究员：
          • Ana Carneiro
      • Stockholm、瑞典
        • 招聘中
        • Karolinska University Hospital
        • 首席研究员：
          • Hildur Helgadottir
      • Sundsvall、瑞典
        • 招聘中
        • Sundsvall Hospital
        • 首席研究员：
          • Flygare Flygare
      • Vaxjo、瑞典
        • 招聘中
        • Växjö Hospital
        • 首席研究员：
          • Signe Carlson
      • Västerås、瑞典
        • 招聘中
        • Västmanland Hospital
        • 首席研究员：
          • Tania Nicolaescu
      • Örebro、瑞典
        • 招聘中
        • Örebro University Hospital
        • 首席研究员：
          • Georgios Fountoukidis
  • 芬兰
      • Helsinki、芬兰
        • 招聘中
        • Helsinki University Hospital
        • 首席研究员：
          • Micaela Hernberg
      • Kuopio、芬兰
        • 招聘中
        • Kuopio University Hospital
        • 首席研究员：
          • Okko-Sakari Kääriäinen
      • Tampere、芬兰
        • 招聘中
        • Tampere University Hospital
        • 首席研究员：
          • Tanja Skyttä
      • Turku、芬兰
        • 招聘中
        • Turku University Hospital
        • 首席研究员：
          • Veera Sivonen

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

  • 成人
  • 年长者

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  1. 提供参与的书面知情同意书。
  2. ≥18岁。
  3. 表现状态 ECOG/WHO 0-1。
  4. 根据免疫治疗标准，器官功能充足。
  5. 针对 CMM（包括肢端）IIb-c、III 期（包括转运期）和 IV 期的根治性手术。 原发灶不明的 III 期 CMM 患者和未接受前哨淋巴结手术的 IIb-c 期 CMM 患者符合资格。
  6. 随机分组前 28 天内进行一次完整的体检
  7. 允许先前使用 BRAF + MEK 抑制剂进行辅助治疗。
  8. 如果未达到完全或接近完全的病理缓解，且病理报告显示疾病明显进展的患者未接受为期两个月的免疫治疗新辅助治疗（目前派姆单抗每第三周三次或纳武单抗每第四周两次）。有资格的。
  9. 所有未接受新辅助治疗的参与者必须在随机分组前 28 天内通过放射学评估记录无病状态，而对于新辅助治疗的患者，6 周就足够了。
  10. 在给予研究药物之前，参与者必须至少 14 天停止使用免疫抑制剂量的全身性类固醇（>10 毫克/天泼尼松或同等剂量）。
  11. 肾功能充足，可进行静脉注射放射学评估 对比。
  12. 允许围手术期放射治疗。
  13. 欢迎经历局部淋巴结复发的患者，即在初步诊断之后的时间点处于 III 期疾病或可手术的 IV 期患者参加。

排除标准：

  1. 研究者认为，患者被评估为不适合接受全身辅助治疗。
  2. 研究者认为禁忌的严重和/或不受控制的疾病。
  3. 活动性、已知或疑似自身免疫性疾病。 患有 I 型糖尿病、仅需要激素替代的甲状腺功能减退症和不需要全身治疗的皮肤病（如白癜风、牛皮癣或脱发）的参与者符合资格。
  4. 由于并发疾病（例如心脏病和肝硬化），预期寿命不足 2 年。
  5. 无法提供知情同意或拒绝这样做。
  6. 无法遵守研究方案。
  7. 参与干扰当前研究方案的其他临床试验。
  8. 过去 5 年内患有或既往患有恶性肿瘤（原位乳腺癌和原位宫颈癌、原位黑色素瘤、恶性黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌和低风险前列腺癌除外）。
  9. 怀孕或计划怀孕。
  10. 眼部和粘膜黑色素瘤。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
有源比较器：12个月的免疫治疗
标准免疫疗法（辅助+/-新辅助），目前采用PD-1抑制剂静脉注射单一疗法，持续12个月。
药品：纳武单抗或派姆单抗
往上看
其他名称：
  • Opdivo 和 Keytruda
实验性的：6个月的免疫治疗
标准免疫治疗（辅助+/-新辅助），目前PD-1抑制剂静脉注射6个月。
药品：纳武单抗或派姆单抗
往上看
其他名称：
  • Opdivo 和 Keytruda

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
DMFS
大体时间：2岁时
无远处转移生存率
2岁时
射频信号系统
大体时间：2岁时
无复发生存率
2岁时

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
DMFS
大体时间：最长 5 年
无远处转移生存率
最长 5 年
射频信号系统
大体时间：最长 5 年
无复发生存率
最长 5 年
操作系统
大体时间：最长 5 年
总体生存率
最长 5 年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Uppsala University

合作者

Karolinska University Hospital
University Hospital, Linkoeping
Skane University Hospital
Karlstad Central Hospital
Region Örebro County
Falu Hospital
Gävle Hospital
Norrlands University Hospital
Västmanland County Council, Sweden
Sahlgrenska University Hospital

调查人员

  • 首席研究员：Gustav J Ullenhag, professor、Uppsala University Hospital

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2024年12月19日

初级完成 (估计的)

2030年9月1日

研究完成 (估计的)

2033年9月1日

研究注册日期

首次提交

2024年6月10日

首先提交符合 QC 标准的

2024年6月27日

首次发布 (实际的)

2024年7月5日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2026年3月9日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2026年3月5日

最后验证

2026年3月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 2023-509994-22-00

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

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