Evaluación de la inmunoterapia corta después de la cirugía radical del melanoma maligno de alto riesgo
Un estudio multicéntrico internacional prospectivo, aleatorizado para comparar la inmunoterapia adyuvante corta versus larga después de la cirugía radical del melanoma maligno cutáneo en estadio IIb-c, III y IV (Grand SLAM)
- Racional Cada año, alrededor de 5.000 personas en Suecia son diagnosticadas con melanoma cutáneo maligno. En las primeras etapas del melanoma cutáneo maligno, las posibilidades de curación con cirugía son muy buenas. En una etapa posterior, cuando el melanoma se ha vuelto grueso y/o se ha extendido, el riesgo de recurrencia es mayor a pesar de la cirugía radical. Por ello, en estos casos (incluso en casos de recurrencia tras una cirugía radical), se suele dar tratamiento adicional con inmunoterapia, ya que se ha demostrado que reduce el riesgo de recurrencia. La inmunoterapia se administra durante un año según estudios de investigación anteriores, pero no se ha investigado si un período de tratamiento más corto tiene el mismo efecto. La hipótesis es que seis meses de tratamiento son igualmente eficaces, lo que tendría varias ventajas. La principal ventaja de un período de tratamiento más corto es que se reduce el riesgo de efectos secundarios graves. Un período de tratamiento más corto también significa menos visitas al hospital para los pacientes. Además, se podrían ahorrar importantes costes en medicamentos y otros recursos sanitarios.
Finalidad/objetivo El objetivo del estudio es investigar si 6 meses de tratamiento con inmunoterapia, además de cirugía radical, para el melanoma cutáneo maligno con alto riesgo de recurrencia, es tan eficaz para prevenir la recurrencia como 12 meses de tratamiento.
Objetivos secundarios:
Investigar la supervivencia general después de 6 versus 12 meses de tratamiento con inmunoterapia.
Investigar los efectos económicos en la salud de un tratamiento más corto.
- Criterios de valoración principales Los dos criterios de valoración principales del estudio son la supervivencia libre de recaídas (SLR) y la supervivencia libre de metástasis a distancia (DMFS) y se analizarán por primera vez en el análisis intermedio realizado después de 2/3 del número estimado de pacientes. han sido incluidos en el estudio.
- Medidas de resultado secundarias La supervivencia general se analizará por primera vez en el análisis intermedio. Los cálculos económicos sanitarios se planifican sólo en la etapa final del estudio.
- Diseño del estudio Este es un estudio aleatorizado de fase 3, con el objetivo de demostrar que el tratamiento en el brazo experimental (6 meses de inmunoterapia) no es inferior al tratamiento en el brazo estándar (12 meses de inmunoterapia). Los pacientes serán seguidos hasta por cinco años. Las visitas del estudio siguen la rutina clínica.
- Población de estudio Pacientes ≥18 años sometidos a cirugía radical por melanoma maligno cutáneo en estadio IIb-c, III o IV, con una puntuación de condición general de la OMS de 0-1 y considerada tolerable a la inmunoterapia.
- Tratamiento del estudio El tratamiento del estudio consiste en inmunoterapia según la rutina clínica, actualmente nivolumab o pembrolizumab administrados por vía intravenosa durante 6 meses (tratamiento experimental) o 12 meses (tratamiento estándar). Para los pacientes que reciben tratamiento neoadyuvante (tratamiento adicional antes de la cirugía), el tiempo de tratamiento neoadyuvante se suma al tiempo de tratamiento adyuvante (tratamiento adicional después de la cirugía) para dar un tiempo total de tratamiento de 6 o 12 meses. El seguimiento del tratamiento se realiza según rutina, con imágenes (TC o PET-CT) basal y a los 6 meses y en un momento adicional más allá de la rutina clínica, a los 36 meses, así como exploración médica basal6, 12, 18, 24 y 36 meses. En caso de cualquier signo de recaída, se realizan exámenes adicionales según sea necesario. Si se detecta una recaída, se analiza al paciente en una conferencia multidisciplinaria local para seleccionar el mejor tratamiento disponible para cada paciente. A todos los pacientes del estudio se les realiza un seguimiento del estado de supervivencia durante un máximo de cinco años.
- Riesgo-beneficio y cuestiones éticas Si este estudio demuestra que un período de tratamiento más corto es tan eficaz como el tratamiento actual de un año, beneficiaría enormemente a los pacientes al reducir el riesgo de efectos secundarios y reducir el número de visitas al hospital. También ahorraría recursos sanitarios, que luego podrían utilizarse en otras áreas. Se ha consultado a la Asociación Sueca de Pacientes con Melanoma (Melanompatientföreningen), que valora positivamente el estudio, aunque espera que los pacientes se muestren reacios a participar por miedo a recibir un tratamiento inferior.
Sin embargo, ninguno de los estudios fundamentales realizados hasta la fecha ha demostrado que el tratamiento sistémico adyuvante de pacientes con melanoma maligno prolongue significativamente la supervivencia general, sino que su uso rutinario se basa en una supervivencia prolongada sin recaídas. Además, un estudio de cohorte reciente no indicó ningún beneficio en la supervivencia después de la introducción de la inmunoterapia.
Para garantizar que el grupo experimental no sea claramente inferior al grupo estándar, se realizará un análisis intermedio en este estudio (ver arriba). Vale la pena mencionar que se han realizado estudios similares al Grand SLAM en cáncer de mama y colon, donde se ha introducido un tratamiento adicional después de la cirugía, ya que no solo reduce el riesgo de recurrencia sino que también prolonga la supervivencia general. Estos estudios han demostrado que un tratamiento más corto es igualmente eficaz.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Un estudio multicéntrico internacional, prospectivo, aleatorizado, para comparar la inmunoterapia adyuvante corta versus larga después de la cirugía radical del melanoma maligno cutáneo en estadio IIb-c, III y IV, Acrónimo: Grand SLAM (Estudio de melanoma adyuvante largo) Propósito y objetivos Entre 2013 y 2023, la incidencia de cáncer cutáneo El melanoma maligno (MMC) aumentó de 3.400 a 5.800 casos/año en Suecia (Registro Sueco de Melanoma, SweMR) y se espera que el número de casos se multiplique durante las próximas décadas (www.cancerfonden.se).
Desde 2017, el tratamiento posoperatorio con inhibidores de muerte programada 1 (PD-1) durante 12 meses es de rutina en el mundo occidental para pacientes con melanoma en estadio III. Sin embargo, falta una justificación para haber elegido un período de tratamiento de 12 meses en los estudios de registro.
Como ocurre con otras neoplasias malignas, el tratamiento adyuvante para el CMM suele administrarse en vano, ya que muchos pacientes no recaerían incluso sin tratamiento adyuvante y un gran grupo de pacientes recaen a pesar de haber recibido tratamiento adyuvante. Es de destacar que ningún estudio aleatorizado ha investigado si un tratamiento adyuvante más corto es tan eficaz como 12 meses y no hay ningún estudio en curso sobre este tema (www.clinicaltrials.gov).
Una desventaja importante de un tratamiento adyuvante prolongado es el mayor riesgo de toxicidad grave. En los estudios con adyuvantes, la toxicidad de grado 3-4 observada es del 10-15 % (1, 2). Otro inconveniente del tratamiento adyuvante son los recursos necesarios, incluidos los costes. Se estima que el coste de los inhibidores de puntos de control aumentará de unos sorprendentes 24 mil millones de dólares en 2021 a 46 mil millones de dólares en 2026 (https://www.researchandmarkets.com/report/checkpoint-inhibitors). Una gran parte desconocida de esta suma podría destinarse a tratamientos adyuvantes.
En conclusión, dado que los estudios adyuvantes en pacientes con melanoma maligno generalmente se han llevado a cabo con compañías farmacéuticas como patrocinadoras, hasta ahora no se ha abordado la importante cuestión de si un período de tratamiento adyuvante más corto es tan efectivo como el programa actual de un año. Un período de tratamiento más corto sería claramente ventajoso para los pacientes y daría lugar a una reducción sustancial de los costes de los medicamentos y de los recursos sanitarios.
El objetivo es realizar un estudio prospectivo, aleatorizado, multicéntrico internacional de no inferioridad con inmunoterapia sistémica que compare el tratamiento durante 6 meses (brazo experimental) versus el tratamiento durante 12 meses (brazo estándar) en pacientes sometidos a cirugía radical para los estadios IIb-c, III y IV. CMM. La principal pregunta de investigación es si 6 meses de inmunoterapia en este grupo de pacientes con alto riesgo de recaída es tan efectivo como el esquema actual de 12 meses. Las principales variables de resultado clínicamente relevantes son la supervivencia libre de metástasis a distancia (DMFS) y la supervivencia libre de recaídas (RFS). También están previstos subestudios para investigar el riesgo con complementos alimenticios (Melanoma Kost, MelKo) y biomarcadores.
Estudio de campo La introducción de la inmunoterapia adyuvante se basó en dos estudios de fase III, uno para nivolumab (Opdivo®) y el otro para pembrolizumab (Keytruda®). Hace dos años se presentaron los resultados de otro estudio aleatorizado de fase III que evaluó la inmunoterapia en pacientes operados de MMC gruesa sin afectación de los ganglios linfáticos (estadio IIb-c). El tratamiento con inhibidor de PD-1 prolongó significativamente la RFS en comparación con el placebo. Además, el año pasado se publicaron los resultados de un estudio aleatorizado de fase II en pacientes con MMC en estadio III macroscópico y estadio IV operable que muestran que la supervivencia libre de eventos fue significativamente mejor para los pacientes que recibieron inhibidor de PD-1 neoadyuvante en comparación con el tratamiento adyuvante estándar. El estudio NADINA de fase III en curso tiene como objetivo confirmar el mayor beneficio de la inmunoterapia neoadyuvante sobre la adyuvante (NCT04949113).
Hay estudios en curso que evalúan nuevos fármacos en el entorno adyuvante para pacientes con CMM de alto riesgo. Dos estudios de fase III investigan el beneficio potencial de agregar un inhibidor de LAG 3 al tratamiento anti PD-1: en RELATIVITY-098, relatlimab se administra junto con nivolumab (Opdualag®) (NCT05002569), mientras que fianlimab se prueba junto con cemiplimab (Libtayo®). en el otro estudio (NCT05608291). Además, en otro gran estudio (NCT05665595) se analiza si pembrolizumab en combinación con el inhibidor de TIGIT, vibostolimab, es más eficaz que pembrolizumab solo. Otro posible estudio de registro es KEYNOTE-942, en el que pacientes que se han sometido a cirugía para diferentes etapas de CMM de alto riesgo reciben pembrolizumab combinado con inyecciones de una vacuna neoantígena basada en ARNm que ha mostrado resultados prometedores en un estudio de fase 2 (NCT03897881).
Diseño del estudio Preguntas de investigación PICO: CMM de alto riesgo/Tratamiento en dosis estándar con inhibidor de puntos de control durante 6 meses/Tratamiento estándar con inhibidor de puntos de control durante 12 meses/DMFS y RFS.
Variables y medidas DMFS y RFS a los 2 años medidas en meses desde el inicio del tratamiento.
El paciente debe ser aleatorizado e iniciar el tratamiento sistémico dentro de las 12 semanas posteriores a la cirugía final, es decir, escisión + biopsia del ganglio centinela, disección de ganglios linfáticos o metastasectomía.
Procedimientos del estudio Procedimiento de aleatorización La aleatorización se realiza después de la estratificación según el estadio del tumor. Tratamiento del estudio En ambos grupos de estudio se administrará tratamiento adyuvante con los fármacos estándar de inmunoterapia actuales (actualmente nivolumab o pembrolizumab). Los medicamentos estándar pueden cambiar durante el estudio, según los próximos resultados de estudios adyuvantes en curso (ver arriba). También son elegibles para el estudio los pacientes que hayan sido sometidos a inmunoterapia neoadyuvante siempre que no se haya logrado una respuesta patológica completa, lo que suele ocurrir en el 20% de los casos (4). Dado que la duración del tratamiento neoadyuvante es de dos meses, estos pacientes en el grupo estándar recibirán 10 meses de tratamiento posoperatorio y en el grupo experimental, solo cuatro meses. Las visitas de seguimiento, los análisis de sangre y el tratamiento de los efectos secundarios seguirán la práctica actual basada en las directrices nacionales.
Resumen del esquema de seguimiento del estudio Se programa una visita inicial entre 1 y 11 semanas después de la cirugía final para obtener información, inclusión y aleatorización del estudio. Se aplicará el cronograma nacional de rutina para visitas de seguimiento a todos los pacientes del estudio de acuerdo con la práctica estándar que normalmente incluye citas con el médico y exámenes físicos después de cada exploración. Estas visitas son importantes por razones éticas; Los resultados de las exploraciones siempre deben entregarse al paciente en persona.
El esquema de imágenes sigue las pautas nacionales, pero la tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y cerebro, o i.v. La tomografía por emisión de posición de fluorodesoxiglucosa de todo el cuerpo con contraste (FDG-PET-CT) (incluido el cerebro) al inicio del estudio y a los 6 y 36 meses es obligatoria (consulte el diagrama de flujo a continuación). La exploración a los 36 meses no está incluida en la práctica sueca, pero el esquema mínimo es claramente menos extenso que el utilizado actualmente en la mayoría de los demás países y en estudios adyuvantes previos (1, 2).
Se permitirá evaluación diagnóstica adicional (pruebas de imagen y laboratorio) para todos los sujetos que presenten signos y/o síntomas. Se indica a los pacientes de ambos grupos que se comuniquen con su centro de estudio si experimentan algún síntoma sospechoso de recurrencia.
Tamaño y poder de muestra estimados El diseño del estudio es un ensayo de no inferioridad que investiga si la inmunoterapia adyuvante a corto plazo no es inferior a la inmunoterapia adyuvante a largo plazo (estándar de atención) con un margen de no inferioridad del 4,0% siendo clínicamente apropiado en esta población de estudio.
Supuestos para el cálculo del tamaño de la muestra:
- La DMFS a los 2 años fue del 88,1 % para los pacientes en estadio IIb-c (estudio Keynote 716) (1)
- La DMFS a los 2 años fue del 70% para los pacientes en estadio III-IV (ensayo Checkmate 238) (2)
DMFS para el tamaño de la muestra se basará en estas dos mediciones con una estimación conservadora del 75,0% a los 2 años.
- Potencia = 80% ● Nivel alfa = 5% ● Margen de no inferioridad = 4%
- Tiempo de acumulación = 48 meses ● Tiempo de seguimiento = 60 meses Un tamaño de muestra de 1792 pacientes (896 en cada brazo del estudio) tendrá un poder del 80% con una confianza unilateral del 95% para declarar no inferioridad con un margen del 4,0% basado en una aleatorización 1:1 con un HR correspondiente de 1,19. Si los datos emergentes demuestran una proporción de DMFS a 3 años superior al 75%, el tamaño de la muestra puede reestimarse o ajustarse el límite de no inferioridad o si el número de pacientes perdidos durante el seguimiento es motivo de preocupación.
Métodos estadísticos Anders Berglund, PhD es el estadístico responsable y los análisis de eficacia incluirán a todos los pacientes aleatorizados. Se utilizarán técnicas de Kaplan-Meier para trazar ambos resultados. La comparación de los resultados entre los brazos del estudio se basará en un modelo de regresión de Cox. El índice de riesgo (HR) asociado con los brazos del estudio se derivará junto con el intervalo de confianza (IC) del 95% asociado. El valor p para probar la hipótesis nula de que el HR entre las intervenciones será mayor o igual a 1,19 se derivará de este modelo comparando la probabilidad logarítmica del modelo ajustado con la probabilidad logarítmica de un modelo donde el HR entre los grupos se establece en 1,19 mediante el uso de una prueba de razón de verosimilitud.
Criterios de valoración coprimarios
DMFS y RFS a los 2 años son criterios de valoración coprimarios y para preservar la tasa de error tipo I general, las comparaciones se realizarán de acuerdo con pruebas jerárquicas:
- La hipótesis alternativa de no inferioridad, H11: el tratamiento a corto plazo con DMFS no es inferior al tratamiento a largo plazo (estándar de atención) para el primer criterio de valoración coprimario (DMFS). Si se acepta H11, es decir, se declara no inferioridad en (1), entonces se probará la siguiente hipótesis.
- La hipótesis alternativa de no inferioridad, H12: el tratamiento a corto plazo con DMFS no es inferior al tratamiento a largo plazo (estándar de atención) para el segundo criterio de valoración coprimario (RFS).
Se aplicará un nivel de significancia del 5%, condicionando las comparaciones en el procedimiento de prueba secuencial al rechazo de la hipótesis nula de la comparación anterior.
Análisis intermedio El análisis intermedio se realizará cuando se inscriban dos tercios del número total de sujetos planificados, que es el momento óptimo cuando se utiliza el límite O'Brien-Fleming (5).
Organización Los IP de Suecia han participado en el estudio TRIM y los IP de otros países también son investigadores activos y experimentados en centros universitarios.
El estadístico ha sido el responsable del estudio TRIM. El coordinador del estudio ha participado en varios estudios clínicos a lo largo de los años. Los monitores de la unidad de investigación del Hospital Universitario de Uppsala tienen mucha experiencia.
Todos los IP principales recibirán capacitación en GCP. La unidad de investigación del Hospital Universitario de Uppsala apoya los acuerdos y esa unidad es muy competente en materia de RGPD.
La información del sujeto del estudio será manejada de manera estrictamente confidencial y únicamente por personal autorizado. Cuando se traten datos, el nombre y el número personal serán sustituidos por un código.
Los pacientes serán reclutados en centros de toda Suecia y clínicas universitarias de otros países europeos. Según los datos del SweMR, la incidencia esperada del estadio IIIb-d según la clasificación AJCC8 en el momento del diagnóstico es de 250 pacientes/año. Con una tasa de reclutamiento del 60%, se estima que se inscribirán 150 pacientes por año sólo en Suecia.
Además, los pacientes con CMM diagnosticados con estadio III en el momento de la recaída y los pacientes sometidos a cirugía radical para CMM en estadio IV también son elegibles. Estimamos que se incluirán 50 pacientes de estos subgrupos por año, lo que arroja un reclutamiento total de 200 pacientes por año.
Plan de tiempo
- 2023: Planificación, recaudación de fondos, redacción del protocolo final.
- Primavera de 2024: establecimiento del eCRF y el procedimiento de aleatorización, obtención de las aprobaciones de los comités éticos y de protección radiológica y de la Agencia Sueca de Productos Médicos.
- 2023-2024: Contratación de centros.
- 2024-2028: Inclusión de pacientes, alrededor de 200/año (Suecia), 450/año en total.
- Análisis intermedio en 2027
- 2033: Último paciente seguido durante 5 años. Mitigación de riesgos Como el estudio es un estudio de no inferioridad, requerirá una gran cantidad de participantes. El grupo sueco de estudio del melanoma, el grupo nórdico del melanoma y el grupo europeo del melanoma están a favor del estudio. Aprovecharemos la organización del estudio TRIM en curso, que ha reclutado a más de 1.100 pacientes a pesar de que sólo participan centros suecos. Es probable que se unan más centros universitarios cuando el estudio esté en marcha.
Equipo Necesidad de infraestructura de investigación No se necesita equipo para este proyecto. No aplicable para este estudio.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Gustav J Ullenhag, professor
- Número de teléfono: +46-18-6110000
- Correo electrónico: Gustav.Ullenhag@IGP.uu.se
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Leila Boukharta, MSc
- Número de teléfono: +46-18-6110000
- Correo electrónico: Leila.Boukharta@Akademiska.se
Ubicaciones de estudio
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Helsinki, Finlandia
- Reclutamiento
- Helsinki University Hospital
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Investigador principal:
- Micaela Hernberg
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Kuopio, Finlandia
- Reclutamiento
- Kuopio University Hospital
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Investigador principal:
- Okko-Sakari Kääriäinen
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Tampere, Finlandia
- Reclutamiento
- Tampere University Hospital
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Investigador principal:
- Tanja Skyttä
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Turku, Finlandia
- Reclutamiento
- Turku University Hospital
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Investigador principal:
- Veera Sivonen
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Bergen, Noruega
- Reclutamiento
- Haukeland University Hospital
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Investigador principal:
- Cornelia Schuster
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Kristiansand, Noruega
- Reclutamiento
- Sorlandet hospital
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Investigador principal:
- Unn-Miriam Kasti
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Oslo, Noruega
- Reclutamiento
- Oslo University Hospital
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Investigador principal:
- Henrik Jespersen
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Oslo, Noruega
- Reclutamiento
- Akershus University Hospital
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Investigador principal:
- Martin Ruppert
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Stavanger, Noruega
- Reclutamiento
- Stavanger University Hospital
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Investigador principal:
- Israr Hussain
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Tromsø, Noruega
- Reclutamiento
- North Norway University Hospital
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Investigador principal:
- Anita Amundsen
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Trondheim, Noruega
- Reclutamiento
- Trondheim University Hospital
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Investigador principal:
- Jarle Karlsen
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Ålesund, Noruega
- Reclutamiento
- Ålesund Hospital
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Investigador principal:
- Torbjørg Standal Skåravik
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Eskilstuna, Suecia
- Reclutamiento
- Eskilstuna Hospital
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Investigador principal:
- Andreas Nearchaou
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Falun, Suecia
- Reclutamiento
- Falu Hospital
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Investigador principal:
- Gustav Ullenhag
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Gothenburg, Suecia
- Reclutamiento
- Sahlgrenska University Hospital
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Investigador principal:
- Lars Ny
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Gävle, Suecia
- Reclutamiento
- Gävle Hospital
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Investigador principal:
- Olga val Munos
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Jönköping, Suecia
- Reclutamiento
- Ryhov Hospital
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Investigador principal:
- Mikael Wallander
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Kalmar, Suecia
- Reclutamiento
- Kalmar Hospital
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Investigador principal:
- Magnus Lagerlund
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Karlstad, Suecia
- Reclutamiento
- Karlstad Hospital
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Investigador principal:
- Emelie Bengtsson
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Linköping, Suecia
- Reclutamiento
- Linköping University Hospital
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Investigador principal:
- Sander Ellegård
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Lund, Suecia
- Reclutamiento
- Skane University Hospital
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Investigador principal:
- Ana Carneiro
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Stockholm, Suecia
- Reclutamiento
- Karolinska University Hospital
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Investigador principal:
- Hildur Helgadottir
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Sundsvall, Suecia
- Reclutamiento
- Sundsvall Hospital
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Investigador principal:
- Flygare Flygare
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Vaxjo, Suecia
- Reclutamiento
- Växjö Hospital
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Investigador principal:
- Signe Carlson
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Västerås, Suecia
- Reclutamiento
- Västmanland Hospital
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Investigador principal:
- Tania Nicolaescu
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Örebro, Suecia
- Reclutamiento
- Örebro University Hospital
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Investigador principal:
- Georgios Fountoukidis
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Provisión de consentimiento informado por escrito para la participación.
- ≥ 18 años de edad.
- Estado funcional ECOG/OMS 0-1.
- Funciones de órganos adecuadas según los estándares de inmunoterapia.
- Cirugía radical para MMC (incluida la acral) estadio IIb-c, III (incluida la de tránsito) y IV. Son elegibles los pacientes con MMC en estadio III con MMC primaria desconocida y los pacientes con MMC en estadio IIb-c que no se hayan sometido a un procedimiento de ganglio centinela.
- Un examen físico completo dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización.
- Se permite el tratamiento adyuvante previo con inhibidores de BRAF + MEK.
- Se permite el tratamiento neoadyuvante con inmunoterapia durante dos meses (actualmente pembrolizumab cada tres semanas tres veces o nivolumab cada cuarta semana dos veces) siempre que no se logre una respuesta patológica completa o casi completa y que los pacientes con enfermedad claramente progresiva según el informe patológico no sean elegible.
- Todos los participantes que no hayan recibido tratamiento neoadyuvante deben tener un estado libre de enfermedad documentado mediante evaluación radiológica dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización, mientras que 6 semanas son suficientes para los pacientes tratados con neoadyuvancia.
- Los participantes deben dejar de recibir dosis inmunosupresoras de esteroides sistémicos (>10 mg/día de prednisona o equivalente) durante un mínimo de 14 días antes de la administración del fármaco del estudio.
- Función renal suficiente para evaluaciones radiológicas con inyección i.v. contraste.
- Se permite la radioterapia perioperatoria.
- Pueden participar los pacientes que experimenten una recaída de los ganglios linfáticos locorregionales, es decir, enfermedad en estadio III o estadio IV operable en un momento posterior al diagnóstico primario.
Criterio de exclusión:
- En opinión del investigador, el paciente se considera no apto para recibir tratamiento adyuvante sistémico.
- Trastorno médico grave y/o no controlado que a juicio del investigador esté contraindicado.
- Una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Son elegibles los participantes con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal y trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico.
- Esperanza de vida inferior a 2 años debido a enfermedades concurrentes (p. ej., enfermedad cardíaca y cirrosis hepática).
- Incapacidad para otorgar consentimiento informado o negativa a hacerlo.
- Incapacidad para cumplir con el protocolo del estudio.
- Participación en otros ensayos clínicos que interfieran con el protocolo de estudio actual.
- Neoplasias malignas existentes o previas en los últimos 5 años (excepto cáncer de mama in situ y cáncer de cuello uterino in situ, melanoma in situ, melanoma maligno, cáncer de piel no melanoma y cáncer de próstata de bajo riesgo).
- Embarazo o embarazo planificado.
- Melanoma ocular y mucoso.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Comparador activo: 12 meses de inmunoterapia
Inmunoterapia estándar (adyuvante +/- neoadyuvante), actualmente monoterapia con inhibidor de PD-1 administrado por vía intravenosa durante 12 meses.
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Véase más arriba
Otros nombres:
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Experimental: 6 meses de inmunoterapia
Inmunoterapia estándar (adyuvante +/- neoadyuvante), actualmente inhibidor de PD-1 administrado por vía intravenosa durante 6 meses.
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Véase más arriba
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
DMFS
Periodo de tiempo: A los 2 años
|
Supervivencia libre de metástasis a distancia
|
A los 2 años
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RFS
Periodo de tiempo: A los 2 años
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Supervivencia libre de recaídas
|
A los 2 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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DMFS
Periodo de tiempo: Hasta 5 años
|
Supervivencia libre de metástasis a distancia
|
Hasta 5 años
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RFS
Periodo de tiempo: Hasta 5 años
|
Supervivencia libre de recaídas
|
Hasta 5 años
|
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SO
Periodo de tiempo: Hasta 5 años
|
Sobrevivencia promedio
|
Hasta 5 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Gustav J Ullenhag, professor, Uppsala University Hospital
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, Long GV, Atkinson V, Dalle S, Haydon A, Lichinitser M, Khattak A, Carlino MS, Sandhu S, Larkin J, Puig S, Ascierto PA, Rutkowski P, Schadendorf D, Koornstra R, Hernandez-Aya L, Maio M, van den Eertwegh AJM, Grob JJ, Gutzmer R, Jamal R, Lorigan P, Ibrahim N, Marreaud S, van Akkooi ACJ, Suciu S, Robert C. Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stage III Melanoma. N Engl J Med. 2018 May 10;378(19):1789-1801. doi: 10.1056/NEJMoa1802357. Epub 2018 Apr 15.
- Luke JJ, Rutkowski P, Queirolo P, Del Vecchio M, Mackiewicz J, Chiarion-Sileni V, de la Cruz Merino L, Khattak MA, Schadendorf D, Long GV, Ascierto PA, Mandala M, De Galitiis F, Haydon A, Dummer R, Grob JJ, Robert C, Carlino MS, Mohr P, Poklepovic A, Sondak VK, Scolyer RA, Kirkwood JM, Chen K, Diede SJ, Ahsan S, Ibrahim N, Eggermont AMM; KEYNOTE-716 Investigators. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in completely resected stage IIB or IIC melanoma (KEYNOTE-716): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2022 Apr 30;399(10336):1718-1729. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00562-1. Epub 2022 Apr 1.
- Patel SP, Othus M, Chen Y, Wright GP Jr, Yost KJ, Hyngstrom JR, Hu-Lieskovan S, Lao CD, Fecher LA, Truong TG, Eisenstein JL, Chandra S, Sosman JA, Kendra KL, Wu RC, Devoe CE, Deutsch GB, Hegde A, Khalil M, Mangla A, Reese AM, Ross MI, Poklepovic AS, Phan GQ, Onitilo AA, Yasar DG, Powers BC, Doolittle GC, In GK, Kokot N, Gibney GT, Atkins MB, Shaheen M, Warneke JA, Ikeguchi A, Najera JE, Chmielowski B, Crompton JG, Floyd JD, Hsueh E, Margolin KA, Chow WA, Grossmann KF, Dietrich E, Prieto VG, Lowe MC, Buchbinder EI, Kirkwood JM, Korde L, Moon J, Sharon E, Sondak VK, Ribas A. Neoadjuvant-Adjuvant or Adjuvant-Only Pembrolizumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2023 Mar 2;388(9):813-823. doi: 10.1056/NEJMoa2211437.
- Togo K, Iwasaki M. Optimal timing for interim analyses in clinical trials. J Biopharm Stat. 2013;23(5):1067-80. doi: 10.1080/10543406.2013.813522.
- Ascierto PA, Del Vecchio M, Mandala M, Gogas H, Arance AM, Dalle S, Cowey CL, Schenker M, Grob JJ, Chiarion-Sileni V, Marquez-Rodas I, Butler MO, Maio M, Middleton MR, de la Cruz-Merino L, Arenberger P, Atkinson V, Hill A, Fecher LA, Millward M, Khushalani NI, Queirolo P, Lobo M, de Pril V, Loffredo J, Larkin J, Weber J. Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage IIIB-C and stage IV melanoma (CheckMate 238): 4-year results from a multicentre, double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020 Nov;21(11):1465-1477. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30494-0. Epub 2020 Sep 19.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
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Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades de la piel
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Neoplasias por sitio
- Tumores neuroectodérmicos
- Neoplasias De Células Germinales Y Embrionarias
- Neoplasias De Tejido Nervioso
- Tumores neuroendocrinos
- Nevos y Melanomas
- Neoplasias De La Piel
- Melanoma
- Aminoácidos, péptidos y proteínas
- Proteínas
- Anticuerpos, monoclonales, humanizados
- Anticuerpos, monoclonal
- Anticuerpos
- Inmunoglobulinas
- Inmunoproteínas
- Proteínas de la sangre
- Globulinas séricas
- Globulinas
- Nivolumab
- pembrolizumab
Otros números de identificación del estudio
- 2023-509994-22-00
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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