A rövid immunterápia értékelése magas kockázatú rosszindulatú melanoma radikális műtétje után
Prospektív randomizált nemzetközi multicentrikus tanulmány a IIb-c, III és IV stádiumú bőr rosszindulatú melanoma (Grand SLAM) radikális műtétje utáni rövid és hosszú adjuváns immunterápia összehasonlítására
- Racionális Svédországban évente körülbelül 5000 embernél diagnosztizálnak rosszindulatú bőrmelanomát. A rosszindulatú bőrmelanóma korai stádiumában a műtéti úton történő gyógyulás esélye nagyon jó. Egy későbbi szakaszban, amikor a melanoma megvastagodott és/vagy elterjedt, a radikális műtét ellenére nagyobb a kiújulás kockázata. Ezért ezekben az esetekben (még radikális műtét utáni kiújulás esetén is) gyakran adnak kiegészítő immunterápiás kezelést, mivel ez bizonyítottan csökkenti a kiújulás kockázatát. Az immunterápiát a korábbi kutatások alapján egy évig adják, de azt nem vizsgálták, hogy a rövidebb kezelési periódus ugyanolyan hatással van-e. A hipotézis az, hogy a hat hónapos kezelés ugyanolyan hatásos, aminek számos előnye lenne. A rövidebb kezelési időszak fő előnye, hogy csökken a súlyos mellékhatások kockázata. A rövidebb kezelési időszak kevesebb kórházi látogatást is jelent a betegek számára. Emellett jelentős gyógyszerköltségek és egyéb egészségügyi források is megtakaríthatók.
Cél/célkitűzés A vizsgálat célja annak vizsgálata, hogy a nagy kiújulási kockázattal járó rosszindulatú bőrmelanoma esetében a radikális műtét mellett 6 hónapos immunterápiás kezelés ugyanolyan hatékony-e a kiújulás megelőzésében, mint a 12 hónapos kezelés.
Másodlagos célok:
A teljes túlélés vizsgálata 6 és 12 hónapos immunterápiás kezelés után.
Egy rövidebb kezelés egészségügyi gazdasági hatásainak vizsgálata.
- Elsődleges végpontok A vizsgálat két elsődleges végpontja a relapszusmentes túlélés (RFS) és a távoli metasztázismentes túlélés (DMFS), és ezeket először a becsült betegek számának 2/3-a után végzett időközi elemzésben elemezzük. bekerültek a tanulmányba.
- A másodlagos kimenetel mérései A teljes túlélést először az időközi elemzésben elemzik. Az egészségügyi gazdaságossági számításokat csak a tanulmány végső szakaszában tervezzük.
- A vizsgálat felépítése Ez egy randomizált, 3. fázisú vizsgálat, azzal a céllal, hogy bemutassa, hogy a kísérleti karban végzett kezelés (6 hónap immunterápia) nem rosszabb, mint a standard karon (12 hónapos immunterápia). A betegeket legfeljebb öt évig követik nyomon. A vizsgálat során a látogatások klinikai rutint követnek.
- Vizsgálati populáció 18 évesnél idősebb, IIb-c, III. vagy IV. stádiumú bőr rosszindulatú melanoma miatt radikális műtéten átesett betegek, akiknek a WHO általános állapota 0-1 volt, és akiket tolerálhatónak ítéltek az immunterápia során.
- Vizsgálati kezelés A vizsgálati kezelés a klinikai rutinnak megfelelő immunterápiából áll, jelenleg nivolumab vagy pembrolizumab intravénásan adva 6 hónapig (kísérleti kezelés), vagy 12 hónapig (standard kezelés). A neoadjuváns kezelésben (műtét előtti kiegészítő kezelés) részesülő betegeknél a neoadjuváns kezelési idő hozzáadódik az adjuváns kezelési időhöz (műtét utáni kiegészítő kezelés), így a teljes kezelési idő 6 vagy 12 hónap. A kezelést rutinszerűen követik, képalkotó vizsgálattal (CT vagy PET-CT) a kiinduláskor és 6 hónap elteltével, valamint a klinikai rutinon túli további időpontokban, 36 hónap után, valamint orvosi vizsgálattal a kiinduláskor, 6, 12, 18, 24 és 36 hónap. A visszaesés jelei esetén szükség szerint további vizsgálatokra kerül sor. Ha visszaesést észlelnek, a pácienst egy helyi multidiszciplináris konferencián vitatják meg, hogy kiválasszák az egyes betegek számára elérhető legjobb kezelést. Az összes vizsgálati beteg túlélési állapotát legfeljebb öt évig követik.
- Kockázat-haszon és etikai kérdések Ha ez a tanulmány azt mutatja, hogy a rövidebb kezelési időszak ugyanolyan hatékony, mint a jelenlegi egyéves kezelés, az nagymértékben előnyös lenne a betegek számára, mivel csökkenti a mellékhatások kockázatát és csökkenti a kórházi látogatások számát. Az egészségügyi forrásokat is megtakarítaná, amelyeket aztán más területeken is fel lehetne használni. A Svéd Melanoma Betegek Szövetségével (Melanompatientföreningen) konzultáltak, és pozitívan áll hozzá a tanulmányhoz, azonban arra számítanak, hogy a betegek vonakodhatnak a részvételtől, mert félnek, hogy rosszabb kezelésben részesülnek.
Azonban az eddig elvégzett kulcsfontosságú vizsgálatok egyike sem mutatta ki, hogy a rosszindulatú melanómás betegek adjuváns szisztémás kezelése jelentősen meghosszabbítja a teljes túlélést, de rutinszerű alkalmazása a meghosszabbított relapszusmentes túlélésen alapul. Ezenkívül egy közelmúltban végzett kohorsz-tanulmány nem jelezte, hogy az immunterápia bevezetése után nem volt javul a túlélés.
Annak biztosítására, hogy a kísérleti ág ne legyen egyértelműen rosszabb, mint a standard kar, ebben a vizsgálatban időközi elemzést kell végezni (lásd fent). Érdemes megemlíteni, hogy a Grand SLAM-hez hasonló vizsgálatokat végeztek emlő- és vastagbélrákban, ahol a műtét után további kezelést vezettek be, mivel ez nemcsak a kiújulás kockázatát csökkenti, hanem meghosszabbítja az általános túlélést is. Ezek a vizsgálatok kimutatták, hogy a rövidebb kezelés ugyanolyan hatásos.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Prospektív randomizált nemzetközi multicentrikus vizsgálat a rövid és hosszú adjuváns immunterápia összehasonlítására a IIb-c, III és IV stádiumú bőr rosszindulatú melanoma radikális műtétje után, betűszó: Grand SLAM (Study Long Adjuvant Melanoma) Cél és célkitűzések 2013 és 2023 között a cutane incidenciája A rosszindulatú melanoma (CMM) 3400-ról 5800 esetre nőtt Svédországban (Swedish Melanoma Registry, SweMR), és a megbetegedések száma a következő évtizedekben várhatóan megsokszorozódik (www.cancerfonden.se).
2017 óta a 12 hónapos programozott halál 1 (PD-1) inhibitorokkal végzett műtét utáni kezelés rutinszerű a nyugati világban a III. stádiumú melanoma betegeknél. Hiányzik azonban a 12 hónapos kezelési időszak megválasztása a regisztrációs vizsgálatokban.
Más rosszindulatú daganatokhoz hasonlóan a CMM adjuváns kezelését leggyakrabban hiába adják, mivel sok beteg adjuváns kezelés nélkül sem jelentkezne vissza, és a betegek nagy csoportja az adjuváns kezelés ellenére is visszaesik. Figyelemre méltó, hogy egyetlen randomizált tanulmány sem vizsgálta, hogy egy rövidebb adjuváns kezelés olyan hatásos-e, mint 12 hónap, és nincs folyamatban lévő vizsgálat ebben a témában (www.clinicaltrials.gov).
A hosszú adjuváns kezelés egyik fő hátránya a súlyos toxicitás fokozott kockázata. Az adjuváns vizsgálatokban a megfigyelt 3-4. fokozatú toxicitás 10-15 % (1, 2). Az adjuváns kezelés másik hátránya a szükséges erőforrások, beleértve a költségeket is. A becslések szerint az ellenőrzőpont-gátlók költsége a 2021-es elképesztő 24 milliárd USD-ról 2026-ra 46 milliárd USD-ra emelkedik (https://www.researchandmarkets.com/report/checkpoint-inhibitors). Ennek az összegnek nagy ismeretlen része adjuváns kezelésekre utalható.
Összefoglalva, mivel a rosszindulatú melanómás betegeken végzett adjuváns vizsgálatokat általában gyógyszergyártó cégek, mint szponzorok segítségével végezték, eddig nem foglalkoztak azzal a fontos kérdéssel, hogy a rövidebb adjuváns kezelési időszak olyan hatékony-e, mint a jelenlegi egyéves ütemterv. A rövidebb kezelési időszak egyértelműen előnyös lenne a betegek számára, és a gyógyszerköltségek és az egészségügyi források jelentős csökkenéséhez vezetne.
A cél egy prospektív, randomizált nemzetközi, multicentrikus non-inferiority vizsgálat elvégzése szisztémás immunterápiával, amely a 6 hónapos kezelést (kísérleti kar) és a 12 hónapos kezelést (standard kar) hasonlítja össze a IIb-c, III és IV stádiumú radikális műtéten átesett betegeknél. CMM. A fő kutatási kérdés az, hogy ebben a magas relapszuskockázatú betegcsoportban a 6 hónapos immunterápia ugyanolyan hatékony-e, mint a jelenlegi 12 hónapos rendszer. Az elsődleges klinikailag releváns kimeneti változók a távoli metasztázismentes túlélés (DMFS) és a relapszusmentes túlélés (RFS). Terveznek olyan alvizsgálatokat is, amelyek étrend-kiegészítőkkel (Melanoma Kost, MelKo) és biomarkerekkel vizsgálják a kockázatot.
A terület felmérése Az adjuváns immunterápia bevezetése két fázis III vizsgálaton alapult, az egyik a nivolumab (Opdivo®), a másik a pembrolizumab (Keytruda®) vizsgálatán alapult. Két évvel ezelőtt egy másik, randomizált III. fázisú vizsgálat eredményeit mutatták be, amely olyan betegek immunterápiáját értékelte, akiket vastag CMM miatt operáltak nyirokcsomó-érintés nélkül (IIb-c stádium). A PD-1 gátlóval végzett kezelés jelentősen meghosszabbította az RFS-t a placebóhoz képest. Ezenkívül a makroszkópos III. és IV. stádiumú CMM-ben szenvedő betegek körében végzett randomizált II. fázisú vizsgálat eredményeit tavaly publikálták, amelyek azt mutatják, hogy az eseménymentes túlélés szignifikánsan jobb volt a neoadjuváns PD-1 inhibitort kapó betegeknél, mint a standard adjuváns kezelésben. A folyamatban lévő III. fázisú NADINA vizsgálat célja, hogy megerősítse a neoadjuváns fokozott előnyét az adjuváns immunterápiával szemben (NCT04949113).
Folyamatban vannak a nagy kockázatú CMM-betegek adjuváns kezelésében alkalmazott új gyógyszerek értékelésére irányuló vizsgálatok. Két III. fázisú tanulmány vizsgálja a LAG 3 gátló hozzáadásának lehetséges előnyeit az anti PD-1 kezelésben: A RELATIVITY-098 vizsgálatban a relatlimabbot nivolumabbal (Opdualag®) (NCT05002569), míg a fianlimabbot cemiplimabbal (Libtayo®) együtt adják. a másik vizsgálatban (NCT05608291). Ezenkívül egy másik nagy tanulmány (NCT05665595) foglalkozik azzal, hogy a pembrolizumab a TIGIT-gátlóval, a vibosztolimabbal kombinálva hatékonyabb-e, mint a pembrolizumab önmagában. Egy másik lehetséges regisztrációs vizsgálat a KEYNOTE-942, ahol a nagy kockázatú CMM különböző stádiumai miatt műtéten átesett betegek pembrolizumabot kapnak egy neoantigén mRNS-alapú vakcinával kombinálva, amely ígéretes eredményeket mutatott a 2. fázisú vizsgálatban (NCT03897881).
A vizsgálat felépítése Kutatási kérdések PICO: Magas kockázatú CMM/Kezelés standard dózisokkal ellenőrzőpont-gátlóval 6 hónapig/Standard kezelés checkpoint-gátlóval 12 hónapig/DMFS és RFS.
Változók és mérőszámok a DMFS és RFS 2 év elteltével, a kezelés kezdetétől számított hónapokban mérve.
A beteget randomizálni kell, és az utolsó műtétet követő 12 héten belül szisztémás kezelést kell kezdeni, azaz kimetszés + őrcsomó biopszia, nyirokcsomó disszekció vagy metasztáziseltávolítás.
Vizsgálati eljárások Randomizálási eljárás A randomizálást a daganat stádiumának megfelelő rétegződés után végezzük. Vizsgálati kezelés A jelenlegi immunterápiás standard gyógyszerekkel (jelenleg nivolumabbal vagy pembrolizumabbal) adjuváns kezelést adnak mindkét vizsgálati csoportban. A standard gyógyszerek változhatnak a vizsgálat során, a folyamatban lévő adjuváns vizsgálatok várható eredményei alapján (lásd fent). A neoadjuváns immunterápián átesett betegek is részt vehetnek a vizsgálatban, feltéve, hogy nem sikerült teljes kóros választ elérni, ami általában az esetek 20%-ában fordul elő (4). Mivel a neoadjuváns kezelés időtartama két hónap, ezek a betegek a standard karon 10 hónapig kapnak kezelést a műtét után, a kísérleti karon pedig csak négy hónapot. A nyomon követési vizitek, a vérvizsgálatok és a mellékhatások kezelése a jelenlegi gyakorlatot követi a nemzeti irányelvek alapján.
A vizsgálat nyomon követési sémája röviden Az utolsó műtét után 1-11 héttel kiindulási vizitet terveznek a vizsgálati információk, a felvétel és a randomizálás céljából. A vizsgálatban részt vevő összes beteg esetében a nemzeti rutin menetrendet alkalmazzák a vizsgálatban részt vevő összes betegre, a szokásos gyakorlatnak megfelelően, amely rendszerint minden szkennelés után orvosi találkozókat és fizikális vizsgálatokat tartalmaz. Ezek a látogatások etikai okokból fontosak; a vizsgálatok eredményét mindig személyesen kell eljuttatni a beteghez.
A képalkotó séma a nemzeti irányelveket követi, de a számítógépes tomográfiás (CT) mellkas, has és agy, vagy i.v. Kontrasztjavított teljes test FluoroDeoxyGlucose Position Emission Tomography (FDG-PET-CT) (beleértve az agyat is) a kiinduláskor, valamint a 6. és 36. hónapban kötelező (lásd az alábbi folyamatábrát). A 36 hónapos szkennelés nem szerepel a svéd gyakorlatban, de a minimális séma egyértelműen kevésbé kiterjedt, mint a legtöbb más országban és a korábbi adjuváns vizsgálatokban alkalmazott (1, 2).
Extra diagnosztikai értékelés (képalkotó és laboratóriumi vizsgálatok) minden jeleket és/vagy tüneteket mutató alany esetében megengedett. Mindkét csoportban a betegeket arra utasítják, hogy forduljanak a vizsgálati központjukhoz, ha bármilyen tünetet észlelnek, amely gyanús a kiújulásra.
A minta becsült nagysága és teljesítménye A vizsgálati terv egy non-inferiority vizsgálat, amely azt vizsgálja, hogy a rövid távú adjuváns immunterápia nem rosszabb-e a hosszú távú adjuváns immunterápiánál (az ellátás standardja), 4,0%-os non-inferioritási határ mellett klinikailag megfelelő ez a vizsgálati populáció.
Feltételezések a mintanagyság kiszámításához:
- A DMFS 2 éves korban 88,1% volt a IIb-c stádiumú betegeknél (Keynote 716 vizsgálat) (1)
- A DMFS 2 éves korban 70% volt a III-IV. stádiumú betegeknél (Checkmate 238 vizsgálat) (2)
A mintanagyságra vonatkozó DMFS ezen a két mérésen alapul, óvatos becsléssel 75,0% 2 év után.
- Teljesítmény = 80% ● Alfa szint = 5% ● Nem alsóbbrendű árrés = 4%
- Felhalmozási idő = 48 hónap ● Nyomon követési idő = 60 hónap Az 1792 betegből álló minta (mindegyik vizsgálati karban 896) 80%-os erővel rendelkezik egyoldalú 95%-os biztonsággal a nem inferioritás kinyilvánítására, 4,0%-os különbséggel 1:1 arányú randomizálás 1,19 megfelelő HR-vel. Ha az újonnan feltárt adatok azt mutatják, hogy a 3 éves DMFS aránya 75%-nál magasabb, a minta mérete vagy újrabecslésre kerülhet, vagy a nem inferioritás határa módosítható, vagy ha aggodalomra ad okot a nyomon követés miatt elvesztett betegek száma.
Statisztikai módszerek Anders Berglund, PhD felelős statisztikus, és a hatékonysági elemzések minden randomizált betegre kiterjednek. Mindkét eredmény ábrázolásához Kaplan-Meier technikákat kell használni. A vizsgálati karok eredményeinek összehasonlítása Cox-regressziós modellen fog alapulni. A vizsgálati karokhoz tartozó kockázati arányt (HR) a kapcsolódó 95%-os konfidenciaintervallummal (CI) együtt kell levezetni. A p értéket annak a nullhipotézisnek a tesztelésére, miszerint a beavatkozások közötti HR nagyobb vagy egyenlő lesz 1,19-nél, ebből a modellből származtatjuk úgy, hogy összehasonlítjuk az illesztett modell log-valószínűségét egy olyan modell log-likelihood-jával, ahol a HR a csoportokat 1,19-re állítjuk be valószínűségi arány teszt segítségével.
Közös elsődleges végpontok
A DMFS és az RFS 2 év után társ-elsődleges végpontok, és az általános I. típusú hibaarány megőrzése érdekében az összehasonlításokat hierarchikus tesztelésnek megfelelően kell elvégezni:
- Az alternatív non-inferiority hipotézis, H11: A DMFS rövid távú kezelés nem rosszabb, mint a hosszú távú kezelés (standard ellátás) az első társ-elsődleges végpont (DMFS) esetében. Ha elfogadjuk a H11-et, azaz az (1)-ben a nem alacsonyabb rendűséget deklaráljuk, akkor a következő hipotézist teszteljük.
- Az alternatív non-inferiority hipotézis, H12: A DMFS rövid távú kezelés nem rosszabb, mint a hosszú távú kezelés (standard ellátás) a második társ-elsődleges végpont (RFS) esetében.
5%-os szignifikanciaszintet alkalmazunk, és a szekvenciális tesztelési eljárásban az összehasonlítások feltétele az előző összehasonlítás nullhipotézisének elutasítása.
Közbenső elemzés Az időközi elemzésre akkor kerül sor, ha a tervezett alanyok teljes számának kétharmadát beíratják, ami az optimális időzítés az O'Brien-Fleming határ (5) használatakor.
Szervezet A svéd PI-k részt vettek a TRIM-tanulmányban, és a többi ország PI-jei szintén tapasztalt és aktív kutatók az egyetemi központokban.
A statisztikus volt a felelős a TRIM tanulmányért. A vizsgálati koordinátor az évek során számos klinikai vizsgálatban vett részt. Az Uppsalai Egyetemi Kórház kutatóegységének monitorai nagyon tapasztaltak.
Minden fő PI-s GCP képzésben részesül. Az Uppsalai Egyetemi Kórház kutatási egysége támogatja a megállapodásokat, és ez az egység rendkívül kompetens a GDPR területén.
A tantárgyi információkat szigorúan bizalmasan kezeljük, és csak arra felhatalmazott személyek kezelik. Az adatkezelés során a név és a személyi szám helyébe egy kód kerül.
A betegeket Svédország különböző központjaiból és más európai országok egyetemi klinikáiról toborozzák majd. A SweMR adatai alapján a IIIb-d stádium várható incidenciája az AJCC8 besorolás szerint a diagnózis időpontjában 250 beteg/év. A 60%-os toborzási arány mellett a becslések szerint csak Svédországban évente 150 beteget vesznek fel.
Ezenkívül a relapszus során III. stádiumban diagnosztizált CMM-betegek és a IV. stádiumú CMM miatt radikális műtéten átesett betegek is jogosultak. Becsléseink szerint ezekből az alcsoportokból 50 beteg vesz majd részt évente, ami összesen 200 beteg/év toborzást eredményez.
Időbeosztás
- 2023: Tervezés, adománygyűjtés, végleges jegyzőkönyv megírása.
- 2024 tavasz: Az eCRF és a randomizációs eljárás létrehozása, az etikai és sugárvédelmi bizottságok, valamint a Svéd Gyógyászati Termékügynökség jóváhagyása.
- 2023-2024: Központok toborzása.
- 2024-2028: Betegek bevonása, kb. 200/év (Svédország), összesen 450/év.
- Időközi elemzés 2027-ben
- 2033: Utolsó betegkövetés 5 évig. Kockázatcsökkentés Mivel a tanulmány nem alsóbbrendűségi vizsgálat, nagyszámú résztvevőt igényel. A svéd Melanoma Study Group, a Nordic Melanoma Group és az European Melanoma Group támogatja a tanulmányt. Kihasználjuk a folyamatban lévő TRIM-vizsgálat megszervezését, amely több mint 1100 beteget vont be annak ellenére, hogy csak svéd központok vesznek részt benne. Valószínűleg több egyetemi központ csatlakozik majd, ha a tanulmány elindul.
Berendezés Kutatási infrastruktúra szükségessége Ehhez a projekthez nincs szükség felszerelésre. Nem alkalmazható erre a tanulmányra.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Becsült)
Fázis
- 3. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi kapcsolat
- Név: Gustav J Ullenhag, professor
- Telefonszám: +46-18-6110000
- E-mail: Gustav.Ullenhag@IGP.uu.se
Tanulmányozza a kapcsolattartók biztonsági mentését
- Név: Leila Boukharta, MSc
- Telefonszám: +46-18-6110000
- E-mail: Leila.Boukharta@Akademiska.se
Tanulmányi helyek
-
-
-
Helsinki, Finnország
- Toborzás
- Helsinki University Hospital
-
Kutatásvezető:
- Micaela Hernberg
-
Kuopio, Finnország
- Toborzás
- Kuopio University Hospital
-
Kutatásvezető:
- Okko-Sakari Kääriäinen
-
Tampere, Finnország
- Toborzás
- Tampere University Hospital
-
Kutatásvezető:
- Tanja Skyttä
-
Turku, Finnország
- Toborzás
- Turku University Hospital
-
Kutatásvezető:
- Veera Sivonen
-
-
-
-
-
Bergen, Norvégia
- Toborzás
- Haukeland University Hospital
-
Kutatásvezető:
- Cornelia Schuster
-
Kristiansand, Norvégia
- Toborzás
- Sorlandet hospital
-
Kutatásvezető:
- Unn-Miriam Kasti
-
Oslo, Norvégia
- Toborzás
- Oslo University Hospital
-
Kutatásvezető:
- Henrik Jespersen
-
Oslo, Norvégia
- Toborzás
- Akershus University Hospital
-
Kutatásvezető:
- Martin Ruppert
-
Stavanger, Norvégia
- Toborzás
- Stavanger University Hospital
-
Kutatásvezető:
- Israr Hussain
-
Tromsø, Norvégia
- Toborzás
- North Norway University Hospital
-
Kutatásvezető:
- Anita Amundsen
-
Trondheim, Norvégia
- Toborzás
- Trondheim University Hospital
-
Kutatásvezető:
- Jarle Karlsen
-
Ålesund, Norvégia
- Toborzás
- Ålesund Hospital
-
Kutatásvezető:
- Torbjørg Standal Skåravik
-
-
-
-
-
Eskilstuna, Svédország
- Toborzás
- Eskilstuna Hospital
-
Kutatásvezető:
- Andreas Nearchaou
-
Falun, Svédország
- Toborzás
- Falu Hospital
-
Kutatásvezető:
- Gustav Ullenhag
-
Gothenburg, Svédország
- Toborzás
- Sahlgrenska University Hospital
-
Kutatásvezető:
- Lars Ny
-
Gävle, Svédország
- Toborzás
- Gävle Hospital
-
Kutatásvezető:
- Olga val Munos
-
Jönköping, Svédország
- Toborzás
- Ryhov Hospital
-
Kutatásvezető:
- Mikael Wallander
-
Kalmar, Svédország
- Toborzás
- Kalmar Hospital
-
Kutatásvezető:
- Magnus Lagerlund
-
Karlstad, Svédország
- Toborzás
- Karlstad Hospital
-
Kutatásvezető:
- Emelie Bengtsson
-
Linköping, Svédország
- Toborzás
- Linköping University Hospital
-
Kutatásvezető:
- Sander Ellegård
-
Lund, Svédország
- Toborzás
- Skane University Hospital
-
Kutatásvezető:
- Ana Carneiro
-
Stockholm, Svédország
- Toborzás
- Karolinska University Hospital
-
Kutatásvezető:
- Hildur Helgadottir
-
Sundsvall, Svédország
- Toborzás
- Sundsvall Hospital
-
Kutatásvezető:
- Flygare Flygare
-
Vaxjo, Svédország
- Toborzás
- Växjö Hospital
-
Kutatásvezető:
- Signe Carlson
-
Västerås, Svédország
- Toborzás
- Västmanland Hospital
-
Kutatásvezető:
- Tania Nicolaescu
-
Örebro, Svédország
- Toborzás
- Örebro University Hospital
-
Kutatásvezető:
- Georgios Fountoukidis
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
- Felnőtt
- Idősebb felnőtt
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
- A részvételhez írásos beleegyezés megadása.
- ≥ 18 éves kor.
- Teljesítmény állapota ECOG/WHO 0-1.
- Megfelelő szervfunkciók az immunterápia szabványai szerint.
- Radikális műtét CMM (beleértve az acral) IIb-c, III (beleértve a tranzit) és IV stádiumot is. Azok a III. stádiumú CMM-betegek, akiknél ismeretlen primer és IIb-c stádiumú CMM-betegek nem estek át őrcsomó-kezelésen, jogosultak.
- Teljes fizikális vizsgálat a randomizálást megelőző 28 napon belül
- Korábbi adjuváns kezelés BRAF + MEK gátlókkal megengedett.
- Két hónapig tartó neoadjuváns kezelés immunterápiával (jelenleg háromhetente pembrolizumab háromszor vagy nivolumab minden negyedik hetente kétszer) megengedett, feltéve, hogy nem sikerült teljes vagy csaknem teljes patológiás választ elérni, és a patológiai jelentés szerint egyértelműen progresszív betegségben szenvedő betegek választható.
- Minden résztvevőnek, aki nem részesült neoadjuváns kezelésben, radiológiai értékeléssel dokumentált betegségmentes státusszal kell rendelkeznie a randomizálást megelőző 28 napon belül, míg a neoadjuváns kezelésben részesülő betegeknél 6 hét elegendő.
- A vizsgálati gyógyszer beadása előtt legalább 14 napig a résztvevőknek nem kell szedniük immunszuppresszív dózisú szisztémás szteroidokat (>10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű).
- Elegendő vesefunkció a radiológiai vizsgálatokhoz i.v. kontraszt.
- A perioperatív sugárterápia megengedett.
- Azon betegek jelentkezését várjuk, akik lokoregionális nyirokcsomó-relapszusban, azaz III. stádiumú betegségben vagy IV. műtéti stádiumban szenvednek az elsődleges diagnózisnál későbbi időpontban.
Kizárási kritériumok:
- A pácienst a vizsgáló véleménye szerint alkalmatlannak ítélik szisztémás adjuváns kezelésre.
- Súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi rendellenesség, amely a vizsgáló véleménye szerint ellenjavallt.
- Aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegség. Az I-es típusú diabetes mellitusban, a csak hormonpótlást igénylő hypothyreosisban és a szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségben (például vitiligo, pikkelysömör vagy alopecia) szenvedő betegek jelentkezhetnek.
- 2 évnél rövidebb várható élettartam egyidejű betegségek (pl. szívbetegség és májcirrhosis) miatt.
- A tájékozott beleegyezés megadásának képtelensége vagy annak megtagadása.
- Képtelenség betartani a vizsgálati protokollt.
- Részvétel más klinikai vizsgálatokban, amelyek megzavarják a jelenlegi vizsgálati protokollt.
- Meglévő vagy korábbi rosszindulatú daganatok az elmúlt 5 évben (kivéve az in situ emlő- és in situ méhnyakrákot, a melanoma in situ, a rosszindulatú melanomát, a nem melanómás bőrrákot és az alacsony kockázatú prosztatarákot).
- Terhesség vagy tervezett terhesség.
- Szem- és nyálkahártya melanoma.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Aktív összehasonlító: 12 hónap immunterápia
Standard immunterápia (adjuváns +/- neoadjuváns), jelenleg monoterápia PD-1 inhibitorral, intravénásan adva 12 hónapig.
|
Lásd fent
Más nevek:
|
|
Kísérleti: 6 hónap immunterápia
Standard immunterápia (adjuváns +/- neoadjuváns), jelenleg PD-1 inhibitor intravénásan adva 6 hónapig.
|
Lásd fent
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
DMFS
Időkeret: 2 évesen
|
Távoli metasztázismentes túlélés
|
2 évesen
|
|
RFS
Időkeret: 2 évesen
|
Visszaesés Ingyenes túlélés
|
2 évesen
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
DMFS
Időkeret: Akár 5 év
|
Távoli metasztázismentes túlélés
|
Akár 5 év
|
|
RFS
Időkeret: Akár 5 év
|
Visszaesés Ingyenes túlélés
|
Akár 5 év
|
|
OS
Időkeret: Akár 5 év
|
Általános túlélés
|
Akár 5 év
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: Gustav J Ullenhag, professor, Uppsala University Hospital
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, Long GV, Atkinson V, Dalle S, Haydon A, Lichinitser M, Khattak A, Carlino MS, Sandhu S, Larkin J, Puig S, Ascierto PA, Rutkowski P, Schadendorf D, Koornstra R, Hernandez-Aya L, Maio M, van den Eertwegh AJM, Grob JJ, Gutzmer R, Jamal R, Lorigan P, Ibrahim N, Marreaud S, van Akkooi ACJ, Suciu S, Robert C. Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stage III Melanoma. N Engl J Med. 2018 May 10;378(19):1789-1801. doi: 10.1056/NEJMoa1802357. Epub 2018 Apr 15.
- Luke JJ, Rutkowski P, Queirolo P, Del Vecchio M, Mackiewicz J, Chiarion-Sileni V, de la Cruz Merino L, Khattak MA, Schadendorf D, Long GV, Ascierto PA, Mandala M, De Galitiis F, Haydon A, Dummer R, Grob JJ, Robert C, Carlino MS, Mohr P, Poklepovic A, Sondak VK, Scolyer RA, Kirkwood JM, Chen K, Diede SJ, Ahsan S, Ibrahim N, Eggermont AMM; KEYNOTE-716 Investigators. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in completely resected stage IIB or IIC melanoma (KEYNOTE-716): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2022 Apr 30;399(10336):1718-1729. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00562-1. Epub 2022 Apr 1.
- Patel SP, Othus M, Chen Y, Wright GP Jr, Yost KJ, Hyngstrom JR, Hu-Lieskovan S, Lao CD, Fecher LA, Truong TG, Eisenstein JL, Chandra S, Sosman JA, Kendra KL, Wu RC, Devoe CE, Deutsch GB, Hegde A, Khalil M, Mangla A, Reese AM, Ross MI, Poklepovic AS, Phan GQ, Onitilo AA, Yasar DG, Powers BC, Doolittle GC, In GK, Kokot N, Gibney GT, Atkins MB, Shaheen M, Warneke JA, Ikeguchi A, Najera JE, Chmielowski B, Crompton JG, Floyd JD, Hsueh E, Margolin KA, Chow WA, Grossmann KF, Dietrich E, Prieto VG, Lowe MC, Buchbinder EI, Kirkwood JM, Korde L, Moon J, Sharon E, Sondak VK, Ribas A. Neoadjuvant-Adjuvant or Adjuvant-Only Pembrolizumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2023 Mar 2;388(9):813-823. doi: 10.1056/NEJMoa2211437.
- Togo K, Iwasaki M. Optimal timing for interim analyses in clinical trials. J Biopharm Stat. 2013;23(5):1067-80. doi: 10.1080/10543406.2013.813522.
- Ascierto PA, Del Vecchio M, Mandala M, Gogas H, Arance AM, Dalle S, Cowey CL, Schenker M, Grob JJ, Chiarion-Sileni V, Marquez-Rodas I, Butler MO, Maio M, Middleton MR, de la Cruz-Merino L, Arenberger P, Atkinson V, Hill A, Fecher LA, Millward M, Khushalani NI, Queirolo P, Lobo M, de Pril V, Loffredo J, Larkin J, Weber J. Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage IIIB-C and stage IV melanoma (CheckMate 238): 4-year results from a multicentre, double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020 Nov;21(11):1465-1477. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30494-0. Epub 2020 Sep 19.
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
- Bőrbetegségek
- Neoplazmák szövettani típus szerint
- Neoplazmák
- Neoplazmák webhelyenként
- Neuroektodermális daganatok
- Neoplazmák, csírasejt és embrionális
- Neoplazmák, idegszövet
- Neuroendokrin daganatok
- Nevi és melanómák
- Bőr neoplazmák
- Melanóma
- Aminosavak, peptidek és fehérjék
- Fehérjék
- Antitestek, monoklonális, humanizált
- Antitestek, monoklonális
- Antitestek
- Immunoglobulinok
- Immunoproteinek
- Vérfehérjék
- Szérumglobulinok
- Globulinok
- Nivolumab
- pembrolizumab
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 2023-509994-22-00
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .