Avaliação da imunoterapia curta após cirurgia radical de melanoma maligno de alto risco
Um estudo prospectivo multicêntrico internacional randomizado para comparar imunoterapia adjuvante curta versus longa após cirurgia radical de melanoma maligno cutâneo em estágio IIb-c, III e IV (Grand SLAM)
- Racional Todos os anos, cerca de 5.000 pessoas na Suécia são diagnosticadas com melanoma maligno da pele. Nos estágios iniciais do melanoma maligno de pele, a chance de cura com cirurgia é muito boa. Numa fase posterior, quando o melanoma se tornou espesso e/ou se espalhou, o risco de recorrência é maior, apesar da cirurgia radical. Portanto, nestes casos (mesmo em casos de recorrência após cirurgia radical), muitas vezes é administrado tratamento adicional com imunoterapia, pois foi demonstrado que reduz o risco de recorrência. A imunoterapia é administrada durante um ano com base em pesquisas anteriores, mas não foi investigado se um período de tratamento mais curto tem o mesmo efeito. A hipótese é que seis meses de tratamento sejam igualmente eficazes, o que teria diversas vantagens. A principal vantagem de um período de tratamento mais curto é que o risco de efeitos secundários graves é reduzido. Um período de tratamento mais curto também significa menos visitas hospitalares para os pacientes. Além disso, poderiam ser poupados custos significativos com medicamentos e outros recursos de saúde.
Meta/objetivo O objetivo do estudo é investigar se 6 meses de tratamento com imunoterapia, além de cirurgia radical, para melanoma maligno de pele com alto risco de recorrência, é tão eficaz na prevenção da recorrência quanto 12 meses de tratamento.
Objetivos secundários:
Para investigar a sobrevida global após 6 versus 12 meses de tratamento com imunoterapia.
Investigar os efeitos econômicos na saúde de um tratamento mais curto.
- Desfechos primários Os dois desfechos primários do estudo são a sobrevida livre de recidiva (RFS) e a sobrevida livre de metastáticos à distância (DMFS) e serão analisados pela primeira vez na análise provisória realizada após 2/3 do número estimado de pacientes foram incluídos no estudo.
- Medidas de resultados secundários A sobrevida global será analisada pela primeira vez na análise provisória. Os cálculos econômicos da saúde são planejados apenas na fase final do estudo.
- Desenho do estudo Este é um estudo randomizado de fase 3, com o objetivo de mostrar que o tratamento no braço experimental (6 meses de imunoterapia) não é inferior ao tratamento no braço padrão (12 meses de imunoterapia). Os pacientes serão acompanhados por até cinco anos. As visitas no estudo seguem a rotina clínica.
- População do estudo Pacientes com idade ≥18 anos submetidos a cirurgia radical para melanoma maligno cutâneo em estágio IIb-c, III ou IV, com pontuação de estado geral da OMS de 0-1 e considerados toleráveis à imunoterapia.
- Tratamento do estudo O tratamento do estudo consiste em imunoterapia de acordo com a rotina clínica, atualmente nivolumabe ou pembrolizumabe administrado por via intravenosa por 6 meses (tratamento experimental) ou 12 meses (tratamento padrão). Para pacientes que recebem tratamento neoadjuvante (tratamento adicional antes da cirurgia), o tempo de tratamento neoadjuvante é adicionado ao tempo de tratamento adjuvante (tratamento adicional após a cirurgia) para dar um tempo total de tratamento de 6 ou 12 meses. O tratamento é acompanhado de acordo com a rotina, com exames de imagem (TC ou PET-CT) no início e após 6 meses e em momento adicional além da rotina clínica, após 36 meses, bem como exame médico no início, 6, 12, 18, 24 e 36 meses. Em caso de qualquer sinal de recaída, exames adicionais são realizados conforme necessário. Se for detectada recaída, o paciente é discutido em uma conferência multidisciplinar local para selecionar o melhor tratamento disponível para cada paciente. Todos os pacientes do estudo são acompanhados quanto ao status de sobrevivência por até cinco anos.
- Questões éticas e de risco-benefício Se este estudo mostrar que um período de tratamento mais curto é tão eficaz quanto o tratamento actual de um ano, beneficiaria enormemente os pacientes, reduzindo o risco de efeitos secundários e reduzindo o número de visitas ao hospital. Também pouparia recursos de saúde, que poderiam então ser utilizados em outras áreas. A Associação Sueca de Pacientes com Melanoma (Melanompathyföreningen) foi consultada e está positiva em relação ao estudo, mas espera que os pacientes possam relutar em participar por medo de receber um tratamento inferior.
No entanto, nenhum dos estudos principais realizados até à data demonstrou que o tratamento sistémico adjuvante de pacientes com melanoma maligno prolonga significativamente a sobrevivência global, mas a sua utilização rotineira baseia-se na sobrevivência prolongada sem recidiva. Além disso, um estudo de coorte recente não indicou nenhum benefício de sobrevivência após a introdução da imunoterapia.
Para garantir que o braço experimental não seja claramente inferior ao braço padrão, uma análise provisória será realizada neste estudo (ver acima). Vale a pena mencionar que estudos semelhantes ao Grand SLAM foram realizados em cancro da mama e do cólon, onde foi introduzido tratamento adicional após a cirurgia, uma vez que não só reduz o risco de recorrência, mas também prolonga a sobrevivência global. Estes estudos demonstraram que um tratamento mais curto é igualmente eficaz.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Um estudo prospectivo multicêntrico internacional randomizado para comparar imunoterapia adjuvante curta versus longa após cirurgia radical de melanoma maligno cutâneo em estágio IIb-c, III e IV, sigla: Grand SLAM (Study Long Adjuvant Melanoma) Objetivo e objetivos Entre 2013 e 2023 a incidência de melanoma cutâneo o melanoma maligno (CMM) aumentou de 3.400 para 5.800 casos/ano na Suécia (Registro Sueco de Melanoma, SweMR) e espera-se que o número de casos se multiplique durante as próximas décadas (www.cancerfonden.se).
Desde 2017, o tratamento pós-operatório com inibidores de morte programada 1 (PD-1) durante 12 meses é rotina no mundo ocidental para pacientes com melanoma em estágio III. Contudo, falta uma justificação para ter escolhido um período de tratamento de 12 meses nos estudos de registo.
Tal como acontece com outras doenças malignas, o tratamento adjuvante para CMM é muitas vezes administrado em vão, uma vez que muitos pacientes não recidivariam mesmo sem tratamento adjuvante e um grande grupo de pacientes recidivaria apesar de terem recebido tratamento adjuvante. Digno de nota é que nenhum estudo randomizado investigou se um tratamento adjuvante mais curto é tão eficaz quanto 12 meses e não há nenhum estudo em andamento sobre esse assunto (www.clinicaltrials.gov).
Uma grande desvantagem de um tratamento adjuvante longo é o risco aumentado de toxicidade grave. Nos estudos adjuvantes, a toxicidade de grau 3-4 observada é de 10-15% (1, 2). Outra desvantagem do tratamento adjuvante são os recursos necessários, incluindo custos. Estima-se que o custo dos inibidores de checkpoint aumente de surpreendentes 24 mil milhões de dólares em 2021 para 46 mil milhões de dólares em 2026 (https://www.researchandmarkets.com/report/checkpoint-inhibitors). Uma grande parte desconhecida desta soma poderia ser encaminhada para tratamentos adjuvantes.
Em conclusão, uma vez que os estudos adjuvantes em doentes com melanoma maligno têm sido geralmente realizados com empresas farmacêuticas como patrocinadores, a importante questão de saber se um período de tratamento adjuvante mais curto é tão eficaz como o actual calendário de um ano ainda não foi abordada. Um período de tratamento mais curto seria claramente vantajoso para os pacientes e levaria a uma redução substancial nos custos dos medicamentos e nos recursos de cuidados de saúde.
O objetivo é realizar um estudo prospectivo multicêntrico internacional randomizado de não inferioridade com imunoterapia sistêmica comparando o tratamento por 6 meses (braço experimental) versus tratamento por 12 meses (braço padrão) em pacientes submetidos à cirurgia radical para os estágios IIb-c, III e IV. CMM. A principal questão de pesquisa é se 6 meses de imunoterapia neste grupo de pacientes com alto risco de recaída são tão eficazes quanto o esquema atual de 12 meses. As principais variáveis de resultados clinicamente relevantes são sobrevida livre metastática à distância (DMFS) e sobrevida livre de recidiva (RFS). Também estão planejados subestudos que investiguem o risco com suplementos alimentares (Melanoma Kost, MelKo) e biomarcadores.
Levantamento de campo A introdução da imunoterapia adjuvante foi baseada em dois estudos de fase III, um para nivolumabe (Opdivo®) e outro para pembrolizumabe (Keytruda®). Há dois anos, foram apresentados resultados de outro estudo randomizado de fase III que avaliou a imunoterapia em pacientes operados de MMC espessa sem envolvimento de linfonodos (estágio IIb-c). O tratamento com inibidor de PD-1 prolongou significativamente a RFS em comparação com o placebo. Além disso, os resultados de um estudo randomizado de fase II em pacientes com CMM macroscópica em estágio III e estágio IV operável foram publicados no ano passado, mostrando que a sobrevida livre de eventos foi significativamente melhor para pacientes que receberam inibidor PD-1 neoadjuvante em comparação com o tratamento adjuvante padrão. O estudo NADINA de fase III em andamento visa confirmar o aumento do benefício da imunoterapia neoadjuvante em relação à imunoterapia adjuvante (NCT04949113).
Existem estudos em andamento avaliando novos medicamentos no cenário adjuvante para pacientes com MMC de alto risco. Dois estudos de fase III investigam o benefício potencial da adição de um inibidor de LAG 3 ao tratamento anti PD-1: No RELATIVITY-098, o relatlimabe é administrado junto com o nivolumabe (Opdualag®) (NCT05002569), enquanto o fianlimabe é testado junto com o cemiplimabe (Libtayo®) no outro estudo (NCT05608291). Além disso, se o pembrolizumabe em combinação com o inibidor TIGIT, o vibostolimabe, é mais eficaz do que o pembrolizumabe sozinho, é abordado em outro grande estudo (NCT05665595). Ainda outro estudo de registro potencial é o KEYNOTE-942, onde pacientes que foram submetidos a cirurgia para diferentes estágios de CMM de alto risco recebem pembrolizumabe combinado com injeções com uma vacina baseada em mRNA de neoantígeno que mostrou resultados promissores em um estudo de fase 2 (NCT03897881).
Desenho do estudo Questões de pesquisa PICO: MMC de alto risco/Tratamento em doses padrão com inibidor de checkpoint por 6 meses/Tratamento padrão com inibidor de checkpoint por 12 meses/DMFS e RFS.
Variáveis e medidas DMFS e RFS aos 2 anos, medidas em meses a partir do início do tratamento.
O paciente deve ser randomizado e iniciar tratamento sistêmico dentro de 12 semanas após a cirurgia final, ou seja, excisão + biópsia de linfonodo sentinela, dissecção de linfonodo ou metastasectomia.
Procedimentos do estudo Procedimento de randomização A randomização é realizada após estratificação de acordo com o estágio do tumor. Tratamento do estudo O tratamento adjuvante com os medicamentos padrão de imunoterapia atuais (atualmente nivolumabe ou pembrolizumabe) será administrado em ambos os grupos de estudo. Os medicamentos padrão podem mudar durante o estudo, com base nos resultados futuros de estudos adjuvantes em andamento (ver acima). Pacientes submetidos à imunoterapia neoadjuvante também são elegíveis para o estudo, desde que não tenha sido alcançada uma resposta patológica completa, o que geralmente acontece em 20% dos casos (4). Como a duração do tratamento neoadjuvante é de dois meses, esses pacientes receberão no braço padrão 10 meses de tratamento pós-operatório e no braço experimental, apenas quatro meses. As visitas de acompanhamento, os exames de sangue e o manejo dos efeitos colaterais seguirão a prática atual baseada nas diretrizes nacionais.
Esquema de acompanhamento do estudo resumido Uma visita inicial de 1 a 11 semanas após a cirurgia final é agendada para informações do estudo, inclusão e randomização. O cronograma nacional de rotina para visitas de acompanhamento será aplicado a todos os pacientes do estudo de acordo com a prática padrão, que normalmente inclui consultas médicas com exames físicos após cada exame. Estas visitas são importantes por razões éticas; os resultados dos exames devem sempre ser entregues pessoalmente ao paciente.
O esquema de imagem segue as diretrizes nacionais, mas a tomografia computadorizada (TC) do tórax, abdômen e cérebro, ou i.v. A tomografia por emissão de posição de fluorodesoxiglicose de corpo inteiro com contraste melhorado (FDG-PET-CT) (incluindo cérebro) no início do estudo e aos 6 e 36 meses é obrigatória (ver fluxograma abaixo). O exame aos 36 meses não está incluído na prática sueca, mas o esquema mínimo é claramente menos extenso do que o actualmente utilizado na maioria dos outros países e em estudos adjuvantes anteriores (1, 2).
Será permitida avaliação diagnóstica extra (exames de imagem e laboratoriais) para todos os sujeitos que apresentem sinais e/ou sintomas. Os pacientes de ambos os grupos são instruídos a entrar em contato com o centro de estudo se apresentarem quaisquer sintomas suspeitos de recorrência.
Tamanho e poder estimado da amostra O desenho do estudo é um ensaio de não inferioridade que investiga se a imunoterapia adjuvante de curto prazo não é inferior à imunoterapia adjuvante de longo prazo (padrão de tratamento), com uma margem de não inferioridade de 4,0% sendo clinicamente apropriada em esta população de estudo.
Pressupostos para o cálculo do tamanho da amostra:
- DMFS em 2 anos foi de 88,1% para pacientes em estágio IIb-c (estudo Keynote 716) (1)
- DMFS em 2 anos foi de 70% para pacientes em estágio III-IV (estudo Checkmate 238) (2)
O DMFS para o tamanho da amostra será baseado nessas duas medições com uma estimativa conservadora de 75,0% em 2 anos.
- Poder = 80% ● Nível Alfa = 5% ● Margem de não inferioridade = 4%
- Tempo de acúmulo = 48 meses ● Tempo de acompanhamento = 60 meses Um tamanho de amostra de 1.792 pacientes (896 em cada braço do estudo) terá 80% de poder com 95% de confiança unilateral para declarar não inferioridade com uma margem de 4,0% com base em uma randomização 1:1 com um HR correspondente de 1,19. Se os dados emergentes demonstrarem uma proporção de DMFS em 3 anos superior a 75%, o tamanho da amostra poderá ser reestimado ou o limite de não inferioridade ajustado ou se o número de pacientes perdidos no acompanhamento for preocupante.
Métodos estatísticos Anders Berglund, PhD é o estatístico responsável e as análises de eficácia incluirão todos os pacientes randomizados. Técnicas de Kaplan-Meier serão usadas para traçar ambos os resultados. A comparação dos resultados entre os braços do estudo será baseada em um modelo de regressão de Cox. A taxa de risco (HR) associada aos braços do estudo será derivada juntamente com o intervalo de confiança (IC) de 95% associado. O valor de p para testar a hipótese nula de que o HR entre as intervenções será maior ou igual a 1,19 será derivado deste modelo comparando a probabilidade logarítmica do modelo ajustado com a probabilidade logarítmica de um modelo onde o HR entre dos grupos é definido como 1,19 pelo uso de um teste de razão de verossimilhança.
Endpoints co-primários
DMFS e RFS aos 2 anos são parâmetros co-primários e para preservar a taxa geral de erro tipo I, as comparações serão realizadas de acordo com testes hierárquicos:
- A hipótese alternativa de não inferioridade, H11: o tratamento de curto prazo do DMFS não é inferior ao tratamento de longo prazo (padrão de tratamento) para o primeiro desfecho coprimário (DMFS). Se H11 for aceita, ou seja, a não inferioridade for declarada em (1), então a seguinte hipótese será testada.
- A hipótese alternativa de não inferioridade, H12: o tratamento de curto prazo do DMFS não é inferior ao tratamento de longo prazo (atendimento padrão) para o segundo desfecho coprimário (RFS).
Será aplicado nível de significância de 5%, ficando as comparações no procedimento de teste sequencial condicionadas à rejeição da hipótese nula da comparação anterior.
Análise provisória A análise provisória será conduzida quando dois terços do número total de disciplinas planejadas estiverem inscritos, que é o momento ideal ao usar o limite O'Brien-Fleming (5).
Organização Os PIs na Suécia estiveram envolvidos no estudo TRIM e os PIs dos outros países também são investigadores experientes e activos em centros universitários.
O estatístico foi responsável pelo estudo TRIM. O coordenador do estudo esteve envolvido em vários estudos clínicos ao longo dos anos. Os monitores da unidade de pesquisa do Hospital Universitário de Uppsala são muito experientes.
Todos os PIs principais serão treinados em GCP. Há suporte para acordos na unidade de pesquisa do Hospital Universitário de Uppsala e essa unidade é altamente competente em GDPR.
As informações do sujeito do estudo serão tratadas de forma estritamente confidencial e somente por pessoal autorizado. No momento do tratamento dos dados, o nome e o número pessoal serão substituídos por um código.
Os pacientes serão recrutados em centros em toda a Suécia e em clínicas universitárias em outros países europeus. Com base nos dados do SweMR, a incidência esperada de estágio IIIb-d, de acordo com a classificação AJCC8 no momento do diagnóstico, é de 250 pacientes/ano. Com uma taxa de recrutamento de 60%, estima-se que 150 pacientes sejam inscritos/ano apenas na Suécia.
Além disso, pacientes com CMM com diagnóstico de estágio III na recidiva e pacientes submetidos à cirurgia radical para CMM em estágio IV também são elegíveis. Estimamos que serão incluídos 50 pacientes desses subgrupos/ano, totalizando um recrutamento de 200 pacientes/ano.
Plano de tempo
- 2023: Planejamento, captação de recursos, redação do protocolo final.
- Primavera de 2024: Estabelecimento do eCRF e procedimento de randomização, obtenção de comitês éticos e de proteção radiológica e aprovações da Agência Sueca de Produtos Médicos.
- 2023-2024: Recrutamento de centros.
- 2024-2028: Inclusão de pacientes, cerca de 200/ano (Suécia), 450/ano no total.
- Análise provisória em 2027
- 2033: Último paciente acompanhado por 5 anos. Mitigação de riscos Como o estudo é um estudo de não inferioridade, será necessário um grande número de participantes. O Grupo Sueco de Estudo do Melanoma, o Grupo Nórdico do Melanoma e o Grupo Europeu do Melanoma são a favor do estudo. Aproveitaremos a organização do estudo TRIM em andamento, que recrutou mais de 1.100 pacientes, apesar da participação apenas de centros suecos. Mais centros universitários provavelmente irão aderir quando o estudo estiver em andamento.
Equipamento Necessidade de infraestrutura de pesquisa Nenhum equipamento é necessário para este projeto. Não aplicável para este estudo.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Gustav J Ullenhag, professor
- Número de telefone: +46-18-6110000
- E-mail: Gustav.Ullenhag@IGP.uu.se
Estude backup de contato
- Nome: Leila Boukharta, MSc
- Número de telefone: +46-18-6110000
- E-mail: Leila.Boukharta@Akademiska.se
Locais de estudo
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Helsinki, Finlândia
- Recrutamento
- Helsinki University Hospital
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Investigador principal:
- Micaela Hernberg
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Kuopio, Finlândia
- Recrutamento
- Kuopio University Hospital
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Investigador principal:
- Okko-Sakari Kääriäinen
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Tampere, Finlândia
- Recrutamento
- Tampere University Hospital
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Investigador principal:
- Tanja Skyttä
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Turku, Finlândia
- Recrutamento
- Turku University Hospital
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Investigador principal:
- Veera Sivonen
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Bergen, Noruega
- Recrutamento
- Haukeland University Hospital
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Investigador principal:
- Cornelia Schuster
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Kristiansand, Noruega
- Recrutamento
- Sorlandet hospital
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Investigador principal:
- Unn-Miriam Kasti
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Oslo, Noruega
- Recrutamento
- Oslo University Hospital
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Investigador principal:
- Henrik Jespersen
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Oslo, Noruega
- Recrutamento
- Akershus University Hospital
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Investigador principal:
- Martin Ruppert
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Stavanger, Noruega
- Recrutamento
- Stavanger University Hospital
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Investigador principal:
- Israr Hussain
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Tromsø, Noruega
- Recrutamento
- North Norway University Hospital
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Investigador principal:
- Anita Amundsen
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Trondheim, Noruega
- Recrutamento
- Trondheim University Hospital
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Investigador principal:
- Jarle Karlsen
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Ålesund, Noruega
- Recrutamento
- Ålesund Hospital
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Investigador principal:
- Torbjørg Standal Skåravik
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Eskilstuna, Suécia
- Recrutamento
- Eskilstuna Hospital
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Investigador principal:
- Andreas Nearchaou
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Falun, Suécia
- Recrutamento
- Falu Hospital
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Investigador principal:
- Gustav Ullenhag
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Gothenburg, Suécia
- Recrutamento
- Sahlgrenska University Hospital
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Investigador principal:
- Lars Ny
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Gävle, Suécia
- Recrutamento
- Gävle Hospital
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Investigador principal:
- Olga val Munos
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Jönköping, Suécia
- Recrutamento
- Ryhov Hospital
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Investigador principal:
- Mikael Wallander
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Kalmar, Suécia
- Recrutamento
- Kalmar Hospital
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Investigador principal:
- Magnus Lagerlund
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Karlstad, Suécia
- Recrutamento
- Karlstad Hospital
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Investigador principal:
- Emelie Bengtsson
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Linköping, Suécia
- Recrutamento
- Linköping University Hospital
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Investigador principal:
- Sander Ellegård
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Lund, Suécia
- Recrutamento
- Skane University Hospital
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Investigador principal:
- Ana Carneiro
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Stockholm, Suécia
- Recrutamento
- Karolinska University Hospital
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Investigador principal:
- Hildur Helgadottir
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Sundsvall, Suécia
- Recrutamento
- Sundsvall Hospital
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Investigador principal:
- Flygare Flygare
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Vaxjo, Suécia
- Recrutamento
- Växjö Hospital
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Investigador principal:
- Signe Carlson
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Västerås, Suécia
- Recrutamento
- Västmanland Hospital
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Investigador principal:
- Tania Nicolaescu
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Örebro, Suécia
- Recrutamento
- Örebro University Hospital
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Investigador principal:
- Georgios Fountoukidis
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Fornecimento de consentimento informado por escrito para participação.
- ≥ 18 anos de idade.
- Status de desempenho ECOG/OMS 0-1.
- Funções orgânicas adequadas de acordo com os padrões de imunoterapia.
- Cirurgia radical para CMM (inclusive acral) estágio IIb-c, III (inclusive em trânsito) e IV. Pacientes com CMM em estágio III com CMM primário desconhecido e pacientes com CMM em estágio IIb-c que não foram submetidos ao procedimento do linfonodo sentinela são elegíveis.
- Um exame físico completo dentro de 28 dias antes da randomização
- É permitido tratamento adjuvante prévio com inibidores BRAF + MEK.
- O tratamento neoadjuvante com imunoterapia por dois meses (atualmente pembrolizumabe a cada três semanas três vezes ou nivolumabe a cada quatro semanas duas vezes) é permitido desde que uma resposta patológica completa ou quase completa não tenha sido alcançada e os pacientes com doença claramente progressiva de acordo com o relatório patológico não sejam elegível.
- Todos os participantes que não receberam tratamento neoadjuvante devem ter status livre de doença documentado por avaliação radiológica dentro de 28 dias antes da randomização, enquanto 6 semanas são suficientes para pacientes tratados com neoadjuvante.
- Os participantes devem estar sem doses imunossupressoras de esteróides sistêmicos (> 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) por um mínimo de 14 dias antes da administração do medicamento em estudo.
- Função renal suficiente para avaliações radiológicas com i.v. contraste.
- A radioterapia perioperatória é permitida.
- Pacientes que apresentam recidiva de linfonodo locorregional, ou seja, doença em estágio III ou estágio IV operável em um momento posterior ao diagnóstico primário, são bem-vindos a participar.
Critério de exclusão:
- O paciente é, na opinião do investigador, avaliado como impróprio para receber tratamento adjuvante sistêmico.
- Distúrbio médico grave e/ou não controlado que, na opinião do investigador, é contraindicado.
- Uma doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Participantes com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal e doenças de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico são elegíveis.
- Expectativa de vida inferior a 2 anos devido a doenças concomitantes (por exemplo, doença cardíaca e cirrose hepática).
- Incapacidade de fornecer consentimento informado ou recusa em fazê-lo.
- Incapacidade de cumprir o protocolo do estudo.
- Participação em outros ensaios clínicos que interfiram no protocolo de estudo atual.
- Malignidades existentes ou anteriores nos últimos 5 anos (exceto câncer de mama in situ e câncer cervical in situ, melanoma in situ, melanoma maligno, câncer de pele não melanoma e câncer de próstata de baixo risco).
- Gravidez ou gravidez planejada.
- Melanoma ocular e mucoso.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Comparador Ativo: 12 meses de imunoterapia
Imunoterapia padrão (adjuvante +/- neoadjuvante), atualmente monoterapia com inibidor PD-1 administrado por via intravenosa por 12 meses.
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Veja acima
Outros nomes:
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Experimental: 6 meses de imunoterapia
Imunoterapia padrão (adjuvante +/- neoadjuvante), atualmente inibidor de PD-1 administrado por via intravenosa por 6 meses.
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Veja acima
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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DMFS
Prazo: Aos 2 anos
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Sobrevivência livre de metástases distantes
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Aos 2 anos
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RFS
Prazo: Aos 2 anos
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Sobrevivência livre de recaída
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Aos 2 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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DMFS
Prazo: Até 5 anos
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Sobrevivência livre de metástases distantes
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Até 5 anos
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RFS
Prazo: Até 5 anos
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Sobrevivência livre de recaída
|
Até 5 anos
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SO
Prazo: Até 5 anos
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Sobrevivência geral
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Até 5 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Gustav J Ullenhag, professor, Uppsala University Hospital
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, Long GV, Atkinson V, Dalle S, Haydon A, Lichinitser M, Khattak A, Carlino MS, Sandhu S, Larkin J, Puig S, Ascierto PA, Rutkowski P, Schadendorf D, Koornstra R, Hernandez-Aya L, Maio M, van den Eertwegh AJM, Grob JJ, Gutzmer R, Jamal R, Lorigan P, Ibrahim N, Marreaud S, van Akkooi ACJ, Suciu S, Robert C. Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stage III Melanoma. N Engl J Med. 2018 May 10;378(19):1789-1801. doi: 10.1056/NEJMoa1802357. Epub 2018 Apr 15.
- Luke JJ, Rutkowski P, Queirolo P, Del Vecchio M, Mackiewicz J, Chiarion-Sileni V, de la Cruz Merino L, Khattak MA, Schadendorf D, Long GV, Ascierto PA, Mandala M, De Galitiis F, Haydon A, Dummer R, Grob JJ, Robert C, Carlino MS, Mohr P, Poklepovic A, Sondak VK, Scolyer RA, Kirkwood JM, Chen K, Diede SJ, Ahsan S, Ibrahim N, Eggermont AMM; KEYNOTE-716 Investigators. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in completely resected stage IIB or IIC melanoma (KEYNOTE-716): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2022 Apr 30;399(10336):1718-1729. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00562-1. Epub 2022 Apr 1.
- Patel SP, Othus M, Chen Y, Wright GP Jr, Yost KJ, Hyngstrom JR, Hu-Lieskovan S, Lao CD, Fecher LA, Truong TG, Eisenstein JL, Chandra S, Sosman JA, Kendra KL, Wu RC, Devoe CE, Deutsch GB, Hegde A, Khalil M, Mangla A, Reese AM, Ross MI, Poklepovic AS, Phan GQ, Onitilo AA, Yasar DG, Powers BC, Doolittle GC, In GK, Kokot N, Gibney GT, Atkins MB, Shaheen M, Warneke JA, Ikeguchi A, Najera JE, Chmielowski B, Crompton JG, Floyd JD, Hsueh E, Margolin KA, Chow WA, Grossmann KF, Dietrich E, Prieto VG, Lowe MC, Buchbinder EI, Kirkwood JM, Korde L, Moon J, Sharon E, Sondak VK, Ribas A. Neoadjuvant-Adjuvant or Adjuvant-Only Pembrolizumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2023 Mar 2;388(9):813-823. doi: 10.1056/NEJMoa2211437.
- Togo K, Iwasaki M. Optimal timing for interim analyses in clinical trials. J Biopharm Stat. 2013;23(5):1067-80. doi: 10.1080/10543406.2013.813522.
- Ascierto PA, Del Vecchio M, Mandala M, Gogas H, Arance AM, Dalle S, Cowey CL, Schenker M, Grob JJ, Chiarion-Sileni V, Marquez-Rodas I, Butler MO, Maio M, Middleton MR, de la Cruz-Merino L, Arenberger P, Atkinson V, Hill A, Fecher LA, Millward M, Khushalani NI, Queirolo P, Lobo M, de Pril V, Loffredo J, Larkin J, Weber J. Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage IIIB-C and stage IV melanoma (CheckMate 238): 4-year results from a multicentre, double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020 Nov;21(11):1465-1477. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30494-0. Epub 2020 Sep 19.
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Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças de pele
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- Aminoácidos, peptídeos e proteínas
- Proteínas
- Anticorpos, monoclonais, humanizados
- Anticorpos, monoclonais
- Anticorpos
- Imunoglobulinas
- Imunoproteínas
- Proteínas sanguíneas
- Globulinas de soro
- Globulins
- Nivolumabe
- Pembrolizumab
Outros números de identificação do estudo
- 2023-509994-22-00
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