Beoordeling van korte immunotherapie na radicale chirurgie van hoogrisico maligne melanoom
Een prospectief gerandomiseerd internationaal multicenter onderzoek om korte versus lange adjuvante immunotherapie te vergelijken na radicale chirurgie van stadium IIb-c, III en IV cutaan maligne melanoom (Grand SLAM)
- Rationeel Elk jaar wordt bij ongeveer 5.000 mensen in Zweden een kwaadaardig huidmelanoom vastgesteld. In de vroege stadia van een kwaadaardig huidmelanoom is de kans op genezing met een operatie zeer goed. In een later stadium, wanneer het melanoom dik is geworden en/of zich heeft verspreid, is de kans op recidief ondanks radicale chirurgie groter. Daarom wordt in deze gevallen (zelfs in geval van een recidief na een radicale operatie) vaak een aanvullende behandeling met immunotherapie gegeven, omdat is aangetoond dat dit het risico op een recidief verkleint. Immunotherapie wordt op basis van eerdere onderzoeken gedurende één jaar gegeven, maar er is niet onderzocht of een kortere behandelperiode hetzelfde effect heeft. De hypothese is dat een behandeling van zes maanden even effectief is, wat verschillende voordelen zou hebben. Het belangrijkste voordeel van een kortere behandelingsperiode is dat het risico op ernstige bijwerkingen wordt verminderd. Een kortere behandelperiode betekent ook minder ziekenhuisbezoeken voor patiënten. Bovendien zouden aanzienlijke medicijnkosten en andere gezondheidszorgmiddelen kunnen worden bespaard.
Doel/doel Het doel van het onderzoek is om te onderzoeken of 6 maanden behandeling met immuuntherapie, naast radicale chirurgie, voor kwaadaardig huidmelanoom met een hoog risico op recidief even effectief is in het voorkomen van herhaling als 12 maanden behandeling.
Secundaire doelstellingen:
Om de algehele overleving te onderzoeken na 6 versus 12 maanden behandeling met immunotherapie.
Onderzoek naar de gezondheidseconomische effecten van een kortere behandeling.
- Primaire eindpunten De twee primaire eindpunten van het onderzoek zijn recidiefvrije overleving (RFS) en afstandsmetastatische vrije overleving (DMFS). Deze zullen voor het eerst worden geanalyseerd in de tussentijdse analyse die wordt uitgevoerd na 2/3 van het geschatte aantal patiënten. zijn in de studie betrokken.
- Secundaire uitkomstmaten De totale overleving zal voor het eerst worden geanalyseerd in de tussentijdse analyse. Gezondheidseconomische berekeningen worden pas in de laatste fase van het onderzoek gepland.
- Studieopzet Dit is een gerandomiseerde fase 3-studie, met als doel aan te tonen dat behandeling in de experimentele arm (6 maanden immuuntherapie) niet onderdoet voor de behandeling in de standaardarm (12 maanden immuuntherapie). Patiënten zullen maximaal vijf jaar worden gevolgd. De bezoeken in het onderzoek volgen de klinische routine.
- Onderzoekspopulatie Patiënten van ≥18 jaar die radicale chirurgie ondergaan voor stadium IIb-c, III of IV cutaan maligne melanoom, met een WHO-score voor algemene toestand van 0-1 en die aanvaardbaar worden geacht voor immunotherapie.
- Onderzoeksbehandeling De onderzoeksbehandeling bestaat uit immunotherapie volgens de klinische routine, momenteel nivolumab of pembrolizumab intraveneus toegediend gedurende 6 maanden (experimentele behandeling) of 12 maanden (standaardbehandeling). Voor patiënten die een neoadjuvante behandeling krijgen (aanvullende behandeling vóór de operatie), wordt de neoadjuvante behandeltijd opgeteld bij de adjuvante behandeltijd (aanvullende behandeling na de operatie), zodat een totale behandeltijd van 6 of 12 maanden ontstaat. De behandeling wordt routinematig gevolgd, met beeldvorming (CT of PET-CT) bij aanvang en na 6 maanden en op een aanvullend tijdstip buiten de klinische routine, na 36 maanden, evenals medisch onderzoek bij aanvang, 6, 12, 18, 24 en 36 maanden. Als er tekenen van terugval zijn, worden indien nodig aanvullende onderzoeken uitgevoerd. Als er een terugval wordt vastgesteld, wordt de patiënt besproken op een lokale multidisciplinaire conferentie om voor elke patiënt de best beschikbare behandeling te selecteren. Alle onderzoekspatiënten worden gedurende maximaal vijf jaar gevolgd op overlevingsstatus.
- Risico-baten- en ethische kwesties Als uit dit onderzoek blijkt dat een kortere behandelingsperiode even effectief is als de huidige behandeling van één jaar, zou dit voor patiënten grote voordelen opleveren doordat het risico op bijwerkingen wordt verminderd en het aantal ziekenhuisbezoeken wordt verminderd. Het zou ook gezondheidszorgmiddelen besparen, die vervolgens op andere gebieden zouden kunnen worden gebruikt. De Zweedse Vereniging voor Melanoompatiënten (Melanompatientföreningen) is geraadpleegd en is positief over het onderzoek, maar zij verwachten dat patiënten mogelijk terughoudend zullen zijn om deel te nemen uit angst voor een inferieure behandeling.
Geen van de tot nu toe uitgevoerde cruciale onderzoeken heeft echter aangetoond dat adjuvante systemische behandeling van patiënten met een kwaadaardig melanoom de algehele overleving significant verlengt, maar het routinematige gebruik ervan is gebaseerd op een langere terugvalvrije overleving. Bovendien bleek uit een recente cohortstudie dat er geen overlevingsvoordeel was na de introductie van immuuntherapie.
Om er zeker van te zijn dat de experimentele arm niet duidelijk inferieur is aan de standaardarm, zal in dit onderzoek een tussentijdse analyse worden uitgevoerd (zie hierboven). Het is de moeite waard te vermelden dat vergelijkbare onderzoeken als Grand SLAM zijn uitgevoerd bij borst- en darmkanker, waarbij aanvullende behandeling na een operatie is geïntroduceerd, omdat dit niet alleen het risico op herhaling vermindert, maar ook de algehele overleving verlengt. Deze onderzoeken hebben aangetoond dat een kortere behandeling even effectief is.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Een prospectief gerandomiseerd internationaal multicenter onderzoek om korte versus lange adjuvante immunotherapie te vergelijken na radicale chirurgie van stadium IIb-c, III en IV cutaan maligne melanoom, acroniem: Grand SLAM (Study Long Adjuvant Melanoma) Doel en doelstellingen Tussen 2013 en 2023 is de incidentie van cutaan melanoom Kwaadaardig melanoom (CMM) is in Zweden gestegen van 3400 naar 5800 gevallen per jaar (Swedish Melanoma Registry, SweMR) en het aantal gevallen zal naar verwachting de komende decennia toenemen (www.cancerfonden.se).
Sinds 2017 is postoperatieve behandeling met geprogrammeerde dood 1 (PD-1)-remmers gedurende 12 maanden routine in de westerse wereld voor stadium III-melanoompatiënten. Er ontbreekt echter een reden om in de registratiestudies voor een behandelperiode van twaalf maanden te kiezen.
Net als bij andere maligniteiten wordt adjuvante behandeling voor CMM meestal tevergeefs gegeven, aangezien veel patiënten zelfs zonder adjuvante behandeling niet zouden terugvallen en een grote groep patiënten terugvalt ondanks dat ze adjuvante behandeling hebben gekregen. Opmerkelijk is dat er in geen enkele gerandomiseerde studie is onderzocht of een kortere adjuvante behandeling even effectief is als 12 maanden en dat er ook geen lopende studie over dit onderwerp bestaat (www.clinicaltrials.gov).
Een groot nadeel van een langdurige adjuvante behandeling is het verhoogde risico op ernstige toxiciteit. In de adjuvantstudies bedraagt de waargenomen graad 3-4 toxiciteit 10-15% (1, 2). Een ander nadeel van adjuvante behandeling zijn de benodigde middelen, inclusief de kosten. Er wordt geschat dat de kosten voor checkpointremmers zullen stijgen van verbazingwekkende 24 miljard USD in 2021 tot 46 miljard USD in 2026 (https://www.researchandmarkets.com/report/checkpoint-inhibitors). Een groot onbekend deel van dit bedrag zou kunnen worden besteed aan adjuvante behandelingen.
Concluderend: aangezien adjuvante onderzoeken bij patiënten met maligne melanoom doorgaans zijn uitgevoerd met farmaceutische bedrijven als sponsors, is de belangrijke vraag of een kortere adjuvante behandelingsperiode even effectief is als het huidige schema van één jaar tot nu toe niet beantwoord. Een kortere behandelingsperiode zou duidelijk voordelig zijn voor patiënten en leiden tot een aanzienlijke vermindering van de geneesmiddelenkosten en de gezondheidszorgmiddelen.
Het doel is om een prospectief gerandomiseerd internationaal multicenter non-inferioriteitsonderzoek uit te voeren met systemische immuuntherapie, waarbij behandeling gedurende 6 maanden (experimentele arm) wordt vergeleken met behandeling gedurende 12 maanden (standaardarm) bij patiënten die een radicale operatie hebben ondergaan voor stadium IIb-c, III en IV. CMM. De belangrijkste onderzoeksvraag is of 6 maanden immuuntherapie bij deze patiëntengroep met een hoog risico op terugval even effectief is als het huidige 12 maanden durende schema. De primaire klinisch relevante uitkomstvariabelen zijn metastatische vrije overleving op afstand (DMFS) en recidiefvrije overleving (RFS). Er zijn ook deelstudies gepland, waarbij het risico wordt onderzocht met voedingssupplementen (Melanoma Kost, MelKo) en biomarkers.
Overzicht van het veld De introductie van adjuvante immuuntherapie was gebaseerd op twee fase III-studies, één voor nivolumab (Opdivo®) en de andere voor pembrolizumab (Keytruda®). Twee jaar geleden werden de resultaten gepresenteerd van een ander gerandomiseerd fase III-onderzoek waarin immunotherapie werd beoordeeld bij patiënten die werden geopereerd vanwege dikke CMM zonder betrokkenheid van de lymfeklieren (stadium IIb-c). Behandeling met PD-1-remmer verlengde de RFS significant vergeleken met placebo. Bovendien zijn vorig jaar resultaten gepubliceerd van een gerandomiseerde fase II-studie bij patiënten met macroscopisch stadium III en operabel stadium IV CMM, waaruit blijkt dat de gebeurtenisvrije overleving significant beter was voor patiënten die een neoadjuvante PD-1-remmer kregen in vergelijking met een standaard adjuvante behandeling. De lopende fase III NADINA-studie heeft tot doel het verhoogde voordeel van neoadjuvante ten opzichte van adjuvante immunotherapie te bevestigen (NCT04949113).
Er zijn lopende onderzoeken naar nieuwe geneesmiddelen in de adjuvante setting voor CMM-patiënten met een hoog risico. Twee fase III-studies onderzoeken het potentiële voordeel van het toevoegen van een LAG 3-remmer aan een anti-PD-1-behandeling: In RELATIVITY-098 wordt relatlimab samen met nivolumab (Opdualag®) (NCT05002569) gegeven, terwijl fianlimab samen met cemiplimab (Libtayo®) wordt getest. in het andere onderzoek (NCT05608291). Bovendien wordt in een ander groot onderzoek (NCT05665595) onderzocht of pembrolizumab in combinatie met de TIGIT-remmer, vibostolimab effectiever is dan alleen pembrolizumab. Nog een ander potentieel registratieonderzoek is KEYNOTE-942, waarbij patiënten die een operatie hebben ondergaan voor verschillende stadia van CMM met een hoog risico, pembrolizumab krijgen in combinatie met injecties met een op neoantigeen mRNA gebaseerd vaccin dat veelbelovende resultaten heeft laten zien in een fase 2-onderzoek (NCT03897881).
Onderzoeksopzet Onderzoeksvragen PICO: CMM met hoog risico/Behandeling met standaarddoses met checkpointremmer gedurende 6 maanden/Standaardbehandeling met checkpointremmer gedurende 12 maanden/DMFS en RFS.
Variabelen en metingen DMFS en RFS na 2 jaar, gemeten in maanden vanaf het begin van de behandeling.
De patiënt moet worden gerandomiseerd en binnen 12 weken na de laatste operatie een systemische behandeling starten, d.w.z. excisie + schildwachtklierbiopsie, lymfeklierdissectie of metastasectomie.
Onderzoeksprocedures Randomisatieprocedure Randomisatie wordt uitgevoerd na stratificatie volgens tumorstadium. Studiebehandeling Adjuvante behandeling met de huidige standaardgeneesmiddelen voor immunotherapie (momenteel nivolumab of pembrolizumab) zal in beide studiegroepen worden gegeven. De standaardgeneesmiddelen kunnen tijdens het onderzoek veranderen, op basis van aankomende resultaten uit lopende adjuvante onderzoeken (zie hierboven). Patiënten die neoadjuvante immunotherapie hebben ondergaan komen ook in aanmerking voor het onderzoek, op voorwaarde dat er geen volledige pathologische respons is bereikt, wat doorgaans het geval is in 20% van de gevallen (4). Omdat de neoadjuvante behandelingsduur twee maanden bedraagt, zullen deze patiënten in de standaardarm 10 maanden postoperatieve behandeling krijgen en in de experimentele arm slechts vier maanden. Vervolgbezoeken, bloedonderzoek en behandeling van bijwerkingen zullen de huidige praktijk volgen, gebaseerd op nationale richtlijnen.
Studiefollow-upschema in het kort Een basisbezoek 1-11 weken na de laatste operatie is gepland voor onderzoeksinformatie, inclusie en randomisatie. Het nationale routineschema voor vervolgbezoeken zal voor alle patiënten in het onderzoek worden toegepast volgens de standaardpraktijk, die normaal gesproken doktersafspraken omvat met lichamelijk onderzoek na elke scan. Deze bezoeken zijn om ethische redenen belangrijk; de resultaten van de scans dienen altijd persoonlijk aan de patiënt te worden overhandigd.
Het beeldvormingsschema volgt de nationale richtlijnen, maar computertomografie (CT) thorax, buik en hersenen, of i.v. contrastversterkte fluorodeoxyglucose-positie-emissietomografie (FDG-PET-CT) (inclusief hersenen) over het hele lichaam bij aanvang, en bij 6 en 36 maanden is verplicht (zie stroomschema hieronder). De scan op 36 maanden is in de Zweedse praktijk niet opgenomen, maar het minimumschema is duidelijk minder uitgebreid dan momenteel in de meeste andere landen en in eerdere adjuvante onderzoeken wordt gebruikt (1, 2).
Extra diagnostische evaluatie (beeldvorming en laboratoriumtests) is toegestaan voor alle proefpersonen die tekenen en/of symptomen vertonen. Patiënten in beide groepen krijgen de opdracht contact op te nemen met hun onderzoekscentrum als zij symptomen ervaren die verdacht zijn van herhaling.
Geschatte steekproefomvang en power De onderzoeksopzet is een non-inferioriteitsstudie die onderzoekt of adjuvante immunotherapie op korte termijn niet-inferieur is aan adjuvante immunotherapie op lange termijn (zorgstandaard), waarbij een non-inferioriteitsmarge van 4,0% klinisch geschikt is bij deze studiepopulatie.
Aannames voor de berekening van de steekproefomvang:
- DMFS na 2 jaar was 88,1% voor stadium IIb-c-patiënten (Keynote 716-onderzoek) (1)
- DMFS na 2 jaar was 70% voor stadium III-IV-patiënten (Checkmate 238-studie) (2)
DMFS voor de steekproefomvang zal gebaseerd zijn op deze twee metingen met een conservatieve schatting van 75,0% na 2 jaar.
- Vermogen = 80% ● Alfaniveau = 5% ● Non-inferioriteitsmarge = 4%
- Opbouwtijd = 48 maanden ● Follow-uptijd = 60 maanden Een steekproefomvang van 1792 patiënten (896 in elke onderzoeksarm) zal een power van 80% hebben met een eenzijdige betrouwbaarheid van 95% om non-inferioriteit te verklaren met een marge van 4,0% op basis van een 1:1-randomisatie met een overeenkomstige HR van 1,19. Als opkomende gegevens een hoger 3-jaars DMFS-aandeel dan 75% aantonen, kan de steekproefgrootte opnieuw worden geschat of kan de non-inferioriteitsgrens worden aangepast, of als het aantal patiënten dat uit de follow-up is verdwenen zorgwekkend is.
Statistische methoden Anders Berglund, PhD, is verantwoordelijk statisticus en de werkzaamheidsanalyses zullen alle gerandomiseerde patiënten omvatten. Kaplan-Meier-technieken zullen worden gebruikt om beide uitkomsten in kaart te brengen. Vergelijking van de uitkomsten tussen de onderzoeksarmen zal gebaseerd zijn op een Cox-regressiemodel. De risicoratio (HR) geassocieerd met de onderzoeksarmen zal worden afgeleid samen met het bijbehorende 95% betrouwbaarheidsinterval (CI). De p-waarde voor het testen van de nulhypothese dat de HR tussen de interventies groter dan of gelijk zal zijn aan 1,19 zal uit dit model worden afgeleid door de log-likelihood van het gepaste model te vergelijken met de log-likelihood van een model waarbij de HR tussen de groepen worden op 1,19 gezet met behulp van een waarschijnlijkheidsratiotest.
Co-primaire eindpunten
DMFS en RFS na 2 jaar zijn co-primaire eindpunten en om het algehele type I-foutenpercentage te behouden, zullen vergelijkingen worden uitgevoerd volgens hiërarchische tests:
- De alternatieve non-inferioriteitshypothese, H11: Kortetermijnbehandeling met DMFS is niet inferieur aan behandeling op lange termijn (zorgstandaard) voor het eerste co-primaire eindpunt (DMFS). Als H11 wordt aanvaard, d.w.z. als er non-inferioriteit wordt verklaard in (1), dan zal de volgende hypothese worden getest.
- De alternatieve non-inferioriteitshypothese, H12: Kortetermijnbehandeling met DMFS is niet inferieur aan langdurige behandeling (zorgstandaard) voor het tweede co-primaire eindpunt (RFS).
Er zal een significantieniveau van 5% worden toegepast, waarbij vergelijkingen in de sequentiële testprocedure afhankelijk zijn van de verwerping van de nulhypothese van de vorige vergelijking.
Tussentijdse analyse De tussentijdse analyse zal worden uitgevoerd wanneer tweederde van het totale aantal geplande proefpersonen is ingeschreven, wat de optimale timing is bij gebruik van de O'Brien-Fleming-grens (5).
Organisatie De PI's in Zweden zijn betrokken geweest bij de TRIM-studie en ook de PI's in de andere landen zijn ervaren en actieve onderzoekers in universitaire centra.
De statisticus is verantwoordelijk voor de TRIM-studie. De studiecoördinator is door de jaren heen betrokken geweest bij verschillende klinische onderzoeken. De monitoren van de onderzoekseenheid van het Universitair Ziekenhuis van Uppsala hebben veel ervaring.
Alle hoofd-PI's zullen GCP-getraind zijn. Er is ondersteuning voor overeenkomsten bij de onderzoekseenheid van het Universitair Ziekenhuis van Uppsala en die eenheid is zeer competent op het gebied van AVG.
Informatie over de proefpersonen wordt strikt vertrouwelijk behandeld en alleen door geautoriseerd personeel. Bij gegevensverwerking worden naam en persoonsnummer vervangen door een code.
Patiënten zullen worden gerekruteerd uit centra in heel Zweden en universiteitsklinieken in andere Europese landen. Op basis van gegevens uit de SweMR bedraagt de verwachte incidentie van stadium IIIb-d volgens de AJCC8-classificatie op het moment van diagnose 250 patiënten/jaar. Met een rekruteringspercentage van 60% worden naar schatting alleen al in Zweden 150 patiënten per jaar ingeschreven.
Daarnaast komen ook CMM-patiënten bij wie stadium III bij terugval is vastgesteld en patiënten die een radicale operatie ondergaan voor stadium IV CMM in aanmerking. We schatten dat 50 patiënten uit deze subgroepen per jaar zullen worden geïncludeerd, wat een totale rekrutering van 200 patiënten per jaar oplevert.
Tijdplan
- 2023: Planning, fondsenwerving, schrijven van het definitieve protocol.
- Lente 2024: Het opzetten van de eCRF- en randomisatieprocedure, het verkrijgen van ethische en stralingsbeschermingscommissies en goedkeuringen van het Zweedse Agentschap voor Medische Producten.
- 2023-2024: Werving van centra.
- 2024-2028: Inclusie van patiënten, ongeveer 200/jaar (Zweden), 450/jaar in totaal.
- Tussentijdse analyse in 2027
- 2033: Laatste patiënt gevolgd gedurende 5 jaar. Risicobeperking Omdat het onderzoek een non-inferioriteitsonderzoek is, zijn er een groot aantal deelnemers nodig. De Zweedse Melanoma Study Group, de Nordic Melanoma Group en de European Melanoma Group zijn voorstander van het onderzoek. We zullen profiteren van de organisatie voor de lopende TRIM-studie, die meer dan 1100 patiënten heeft gerekruteerd, ondanks dat alleen Zweedse centra deelnemen. Meer universitaire centra zullen zich waarschijnlijk aansluiten als het onderzoek loopt.
Apparatuur Behoefte aan onderzoeksinfrastructuur Voor dit project is geen apparatuur nodig. Niet van toepassing voor dit onderzoek.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 3
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Gustav J Ullenhag, professor
- Telefoonnummer: +46-18-6110000
- E-mail: Gustav.Ullenhag@IGP.uu.se
Studie Contact Back-up
- Naam: Leila Boukharta, MSc
- Telefoonnummer: +46-18-6110000
- E-mail: Leila.Boukharta@Akademiska.se
Studie Locaties
-
-
-
Helsinki, Finland
- Werving
- Helsinki University Hospital
-
Hoofdonderzoeker:
- Micaela Hernberg
-
Kuopio, Finland
- Werving
- Kuopio University Hospital
-
Hoofdonderzoeker:
- Okko-Sakari Kääriäinen
-
Tampere, Finland
- Werving
- Tampere University Hospital
-
Hoofdonderzoeker:
- Tanja Skyttä
-
Turku, Finland
- Werving
- Turku University Hospital
-
Hoofdonderzoeker:
- Veera Sivonen
-
-
-
-
-
Bergen, Noorwegen
- Werving
- Haukeland University Hospital
-
Hoofdonderzoeker:
- Cornelia Schuster
-
Kristiansand, Noorwegen
- Werving
- Sorlandet hospital
-
Hoofdonderzoeker:
- Unn-Miriam Kasti
-
Oslo, Noorwegen
- Werving
- Oslo University Hospital
-
Hoofdonderzoeker:
- Henrik Jespersen
-
Oslo, Noorwegen
- Werving
- Akershus University Hospital
-
Hoofdonderzoeker:
- Martin Ruppert
-
Stavanger, Noorwegen
- Werving
- Stavanger University Hospital
-
Hoofdonderzoeker:
- Israr Hussain
-
Tromsø, Noorwegen
- Werving
- North Norway University Hospital
-
Hoofdonderzoeker:
- Anita Amundsen
-
Trondheim, Noorwegen
- Werving
- Trondheim University Hospital
-
Hoofdonderzoeker:
- Jarle Karlsen
-
Ålesund, Noorwegen
- Werving
- Ålesund Hospital
-
Hoofdonderzoeker:
- Torbjørg Standal Skåravik
-
-
-
-
-
Eskilstuna, Zweden
- Werving
- Eskilstuna Hospital
-
Hoofdonderzoeker:
- Andreas Nearchaou
-
Falun, Zweden
- Werving
- Falu Hospital
-
Hoofdonderzoeker:
- Gustav Ullenhag
-
Gothenburg, Zweden
- Werving
- Sahlgrenska University Hospital
-
Hoofdonderzoeker:
- Lars Ny
-
Gävle, Zweden
- Werving
- Gävle Hospital
-
Hoofdonderzoeker:
- Olga val Munos
-
Jönköping, Zweden
- Werving
- Ryhov Hospital
-
Hoofdonderzoeker:
- Mikael Wallander
-
Kalmar, Zweden
- Werving
- Kalmar Hospital
-
Hoofdonderzoeker:
- Magnus Lagerlund
-
Karlstad, Zweden
- Werving
- Karlstad Hospital
-
Hoofdonderzoeker:
- Emelie Bengtsson
-
Linköping, Zweden
- Werving
- Linköping University Hospital
-
Hoofdonderzoeker:
- Sander Ellegård
-
Lund, Zweden
- Werving
- Skane University Hospital
-
Hoofdonderzoeker:
- Ana Carneiro
-
Stockholm, Zweden
- Werving
- Karolinska University Hospital
-
Hoofdonderzoeker:
- Hildur Helgadottir
-
Sundsvall, Zweden
- Werving
- Sundsvall Hospital
-
Hoofdonderzoeker:
- Flygare Flygare
-
Vaxjo, Zweden
- Werving
- Växjö Hospital
-
Hoofdonderzoeker:
- Signe Carlson
-
Västerås, Zweden
- Werving
- Västmanland Hospital
-
Hoofdonderzoeker:
- Tania Nicolaescu
-
Örebro, Zweden
- Werving
- Örebro University Hospital
-
Hoofdonderzoeker:
- Georgios Fountoukidis
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Verstrekking van schriftelijke geïnformeerde toestemming voor deelname.
- ≥ 18 jaar oud.
- Prestatiestatus ECOG/WHO 0-1.
- Adequate orgaanfuncties volgens de normen voor immunotherapie.
- Radicale chirurgie voor CMM (inclusief acraal) stadium IIb-c, III (inclusief tijdens transit) en IV. Stadium III CMM-patiënten met onbekende primaire en stadium IIb-c CMM-patiënten die geen schildwachtklierprocedure hebben ondergaan, komen in aanmerking.
- Een volledig lichamelijk onderzoek binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie
- Eerdere adjuvante behandeling met BRAF + MEK-remmers is toegestaan.
- Neoadjuvante behandeling met immunotherapie gedurende twee maanden (momenteel driemaal pembrolizumab elke derde week of tweemaal nivolumab elke vierde week) is toegestaan op voorwaarde dat er geen volledige of bijna volledige pathologische respons werd bereikt en dat patiënten met een duidelijk progressieve ziekte volgens het pathologierapport dat niet doen. in aanmerking komend.
- Alle deelnemers die geen neo-adjuvante behandeling hebben ondergaan, moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan de randomisatie een ziektevrije status hebben, gedocumenteerd door radiologische beoordeling, terwijl 6 weken voldoende is voor met neo-adjuvante behandelde patiënten.
- Deelnemers moeten minimaal 14 dagen vóór de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel geen immunosuppressieve doses systemische steroïden (>10 mg/dag prednison of equivalent) gebruiken.
- Voldoende nierfunctie voor radiologisch onderzoek met i.v. contrast.
- Peri-operatieve radiotherapie is toegestaan.
- Patiënten die een locoregionaal terugval van de lymfeklieren ervaren, d.w.z. stadium III-ziekte of operabel stadium IV op een later tijdstip dan de primaire diagnose, zijn welkom om deel te nemen.
Uitsluitingscriteria:
- De patiënt wordt, naar het oordeel van de onderzoeker, ongeschikt geacht voor systemische adjuvante behandeling.
- Ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die naar de mening van de onderzoeker gecontra-indiceerd is.
- Een actieve, bekende of vermoedelijke auto-immuunziekte. Deelnemers met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie waarvoor alleen hormoonsubstitutie nodig is en huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling vereisen, komen in aanmerking.
- Levensverwachting minder dan 2 jaar als gevolg van gelijktijdig optredende ziekte (bijv. hartziekte en levercirrose).
- Onvermogen om geïnformeerde toestemming te geven of weigering om dit te doen.
- Onvermogen om te voldoen aan het onderzoeksprotocol.
- Deelname aan andere klinische onderzoeken die het huidige onderzoeksprotocol verstoren.
- Bestaande of eerdere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar (behalve in situ borst- en in situ baarmoederhalskanker, melanoom in situ, kwaadaardig melanoom, niet-melanoom huidkanker en prostaatkanker met een laag risico).
- Zwangerschap of geplande zwangerschap.
- Oculair en mucosaal melanoom.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Actieve vergelijker: 12 maanden immunotherapie
Standaard immuuntherapie (adjuvans +/- neoadjuvant), momenteel monotherapie met PD-1-remmer intraveneus toegediend gedurende 12 maanden.
|
Zie hierboven
Andere namen:
|
|
Experimenteel: 6 maanden immunotherapie
Standaard immuuntherapie (adjuvans +/- neoadjuvant), momenteel PD-1-remmer intraveneus toegediend gedurende 6 maanden.
|
Zie hierboven
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
DMFS
Tijdsspanne: Op 2 jaar
|
Metastasevrije overleving op afstand
|
Op 2 jaar
|
|
RFS
Tijdsspanne: Op 2 jaar
|
Terugvalvrije overleving
|
Op 2 jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
DMFS
Tijdsspanne: Tot 5 jaar
|
Metastasevrije overleving op afstand
|
Tot 5 jaar
|
|
RFS
Tijdsspanne: Tot 5 jaar
|
Terugvalvrije overleving
|
Tot 5 jaar
|
|
Besturingssysteem
Tijdsspanne: Tot 5 jaar
|
Algemeen overleven
|
Tot 5 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Gustav J Ullenhag, professor, Uppsala University Hospital
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, Long GV, Atkinson V, Dalle S, Haydon A, Lichinitser M, Khattak A, Carlino MS, Sandhu S, Larkin J, Puig S, Ascierto PA, Rutkowski P, Schadendorf D, Koornstra R, Hernandez-Aya L, Maio M, van den Eertwegh AJM, Grob JJ, Gutzmer R, Jamal R, Lorigan P, Ibrahim N, Marreaud S, van Akkooi ACJ, Suciu S, Robert C. Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stage III Melanoma. N Engl J Med. 2018 May 10;378(19):1789-1801. doi: 10.1056/NEJMoa1802357. Epub 2018 Apr 15.
- Luke JJ, Rutkowski P, Queirolo P, Del Vecchio M, Mackiewicz J, Chiarion-Sileni V, de la Cruz Merino L, Khattak MA, Schadendorf D, Long GV, Ascierto PA, Mandala M, De Galitiis F, Haydon A, Dummer R, Grob JJ, Robert C, Carlino MS, Mohr P, Poklepovic A, Sondak VK, Scolyer RA, Kirkwood JM, Chen K, Diede SJ, Ahsan S, Ibrahim N, Eggermont AMM; KEYNOTE-716 Investigators. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in completely resected stage IIB or IIC melanoma (KEYNOTE-716): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2022 Apr 30;399(10336):1718-1729. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00562-1. Epub 2022 Apr 1.
- Patel SP, Othus M, Chen Y, Wright GP Jr, Yost KJ, Hyngstrom JR, Hu-Lieskovan S, Lao CD, Fecher LA, Truong TG, Eisenstein JL, Chandra S, Sosman JA, Kendra KL, Wu RC, Devoe CE, Deutsch GB, Hegde A, Khalil M, Mangla A, Reese AM, Ross MI, Poklepovic AS, Phan GQ, Onitilo AA, Yasar DG, Powers BC, Doolittle GC, In GK, Kokot N, Gibney GT, Atkins MB, Shaheen M, Warneke JA, Ikeguchi A, Najera JE, Chmielowski B, Crompton JG, Floyd JD, Hsueh E, Margolin KA, Chow WA, Grossmann KF, Dietrich E, Prieto VG, Lowe MC, Buchbinder EI, Kirkwood JM, Korde L, Moon J, Sharon E, Sondak VK, Ribas A. Neoadjuvant-Adjuvant or Adjuvant-Only Pembrolizumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2023 Mar 2;388(9):813-823. doi: 10.1056/NEJMoa2211437.
- Togo K, Iwasaki M. Optimal timing for interim analyses in clinical trials. J Biopharm Stat. 2013;23(5):1067-80. doi: 10.1080/10543406.2013.813522.
- Ascierto PA, Del Vecchio M, Mandala M, Gogas H, Arance AM, Dalle S, Cowey CL, Schenker M, Grob JJ, Chiarion-Sileni V, Marquez-Rodas I, Butler MO, Maio M, Middleton MR, de la Cruz-Merino L, Arenberger P, Atkinson V, Hill A, Fecher LA, Millward M, Khushalani NI, Queirolo P, Lobo M, de Pril V, Loffredo J, Larkin J, Weber J. Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage IIIB-C and stage IV melanoma (CheckMate 238): 4-year results from a multicentre, double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020 Nov;21(11):1465-1477. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30494-0. Epub 2020 Sep 19.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Huidziektes
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata
- Neoplasmata per site
- Neuro-ectodermale tumoren
- Neoplasmata, kiemcellen en embryonaal
- Neoplasmata, zenuwweefsel
- Neuro-endocriene tumoren
- Nevi en melanomen
- Huidneoplasmata
- Melanoma
- Aminozuren, peptiden en eiwitten
- Eiwitten
- Antilichamen, monoklonaal, gehumaniseerd
- Antilichamen, monoklonaal
- Antilichamen
- Immunoglobulinen
- Immunoproteïnen
- Bloedeiwitten
- Serum -globulines
- Globulines
- Nivolumab
- pembrolizumab
Andere studie-ID-nummers
- 2023-509994-22-00
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .