Vurdering av kort immunterapi etter radikal kirurgi av malignt melanom med høy risiko
En prospektiv randomisert internasjonal multisenterstudie for å sammenligne kort versus lang adjuvant immunterapi etter radikal kirurgi av stadium IIb-c, III og IV kutant malignt melanom (Grand SLAM)
- Rasjonell Hvert år får rundt 5 000 mennesker i Sverige diagnosen ondartet hudmelanom. I de tidlige stadiene av ondartet hudmelanom er sjansen for helbredelse ved kirurgi svært god. På et senere tidspunkt, når melanomet har blitt tykt og/eller har spredt seg, er risikoen for tilbakefall større til tross for radikal kirurgi. I disse tilfellene (selv ved tilbakefall etter radikal kirurgi) gis derfor ofte tilleggsbehandling med immunterapi, da det har vist seg å redusere risikoen for tilbakefall. Immunterapi gis i ett år basert på tidligere forskningsstudier, men det er ikke undersøkt om kortere behandlingstid har samme effekt. Hypotesen er at seks måneders behandling er like effektiv, noe som vil ha flere fordeler. Hovedfordelen med kortere behandlingstid er at risikoen for alvorlige bivirkninger reduseres. En kortere behandlingstid betyr også færre sykehusbesøk for pasientene. I tillegg vil betydelige legemiddelkostnader og andre helseressurser kunne spares.
Mål/mål Målet med studien er å undersøke om 6 måneders behandling med immunterapi, i tillegg til radikal kirurgi, for malignt hudmelanom med høy risiko for tilbakefall, er like effektivt for å forebygge tilbakefall som 12 måneders behandling.
Sekundære mål:
For å undersøke total overlevelse etter 6 versus 12 måneders behandling med immunterapi.
Å undersøke helseøkonomiske effekter av en kortere behandling.
- Primære endepunkter De to primære endepunktene i studien er tilbakefallsfri overlevelse (RFS) og fjernmetastatisk-fri overlevelse (DMFS), og de vil bli analysert for første gang i interimanalysen utført etter 2/3 av det estimerte antallet pasienter har blitt inkludert i studien.
- Sekundære utfallsmål Samlet overlevelse vil bli analysert for første gang i interimanalysen. Helseøkonomiske beregninger planlegges først i sluttfasen av studien.
- Studiedesign Dette er en randomisert fase 3-studie, med mål om å vise at behandling i forsøksarmen (6 måneders immunterapi) ikke er dårligere enn behandlingen i standardarmen (12 måneders immunterapi). Pasientene vil bli fulgt opp til fem år. Besøkene i studien følger klinisk rutine.
- Studiepopulasjon Pasienter i alderen ≥18 år som gjennomgår radikal kirurgi for stadium IIb-c, III eller IV kutant malignt melanom, med en WHO-allmenntilstandsscore på 0-1 og ansett som tolerable for immunterapi.
- Studiebehandling Studiebehandlingen består av immunterapi i henhold til klinisk rutine, for tiden nivolumab eller pembrolizumab gitt intravenøst i enten 6 måneder (eksperimentell behandling) eller 12 måneder (standardbehandling). For pasienter som får neoadjuvant behandling (tilleggsbehandling før operasjon) legges neoadjuvant behandlingstid til adjuvant behandlingstid (tilleggsbehandling etter operasjon) for å gi en total behandlingstid på 6 eller 12 måneder. Behandlingen følges opp i henhold til rutine, med bildediagnostikk (CT eller PET-CT) ved baseline og etter 6 måneder og på et tilleggstidspunkt utover klinisk rutine, etter 36 måneder, samt medisinsk undersøkelse ved baseline, 6, 12, 18, 24 og 36 måneder. Ved eventuelle tegn på tilbakefall utføres ytterligere undersøkelser etter behov. Hvis det oppdages tilbakefall, diskuteres pasienten på en lokal tverrfaglig konferanse for å velge den beste tilgjengelige behandlingen for hver pasient. Alle studiepasienter følges for overlevelsesstatus i opptil fem år.
- Risiko-nytte og etiske problemstillinger Hvis denne studien viser at en kortere behandlingstid er like effektiv som dagens ettårsbehandling, vil det være til stor fordel for pasientene ved å redusere risikoen for bivirkninger og redusere antall sykehusbesøk. Det vil også spare helseressurser, som deretter kan brukes på andre områder. Den svenske melanompasientforeningen (Melanompatientföreningen) har blitt konsultert og er positive til studien, men de forventer at pasienter kan være motvillige til å delta i frykt for å få dårligere behandling.
Imidlertid har ingen av de sentrale studiene utført til dags dato vist at adjuvant systemisk behandling av pasienter med malignt melanom signifikant forlenger total overlevelse, men rutinebruken er basert på forlenget tilbakefallsfri overlevelse. I tillegg indikerte en nylig kohortstudie ingen overlevelsesgevinst etter introduksjonen av immunterapi.
For å sikre at den eksperimentelle armen ikke er klart dårligere enn standardarmen, vil en interimsanalyse bli utført i denne studien (se ovenfor). Det er verdt å nevne at lignende studier som Grand SLAM har blitt utført i bryst- og tykktarmskreft der tilleggsbehandling etter kirurgi har blitt introdusert da det ikke bare reduserer risikoen for tilbakefall, men også forlenger den totale overlevelsen. Disse studiene har vist at kortere behandling er like effektivt.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
En prospektiv randomisert internasjonal multisenterstudie for å sammenligne kort versus lang adjuvant immunterapi etter radikal kirurgi av stadium IIb-c, III og IV kutant malignt melanom, akronym: Grand SLAM (Study Long Adjuvant Melanoma) Formål og mål Mellom 2013 og 2023 forekomsten av kutan malignt melanom (CMM) økte fra 3400 til 5800 tilfeller/år i Sverige (Swedish Melanoma Registry, SweMR) og antallet tilfeller forventes å mangedobles i løpet av de neste tiårene (www.cancerfonden.se).
Siden 2017 har postoperativ behandling med programmert død 1 (PD-1)-hemmere i 12 måneder vært rutine i den vestlige verden for stadium III melanompasienter. Det mangler imidlertid en begrunnelse for å ha valgt 12 måneders behandlingstid i registreringsstudiene.
Som ved andre maligniteter gis adjuvant behandling for CMM oftest forgjeves da mange pasienter ikke ville fått tilbakefall selv uten adjuvant behandling og en stor gruppe pasienter får tilbakefall til tross for at de har fått adjuvant behandling. Det er verdt å merke seg at ingen randomisert studie har undersøkt om en kortere adjuvant behandling er så effektiv som 12 måneder, og det er ingen pågående studie om dette emnet (www.clinicaltrials.gov).
En stor ulempe med en lang adjuvant behandling er økt risiko for alvorlig toksisitet. I adjuvantstudiene er den observerte grad 3-4 toksisiteten 10-15 % (1, 2). En annen ulempe med adjuvant behandling er ressursene som kreves, inkludert kostnader. Kostnaden for sjekkpunkthemmere er anslått å øke fra forbløffende 24 milliarder USD i 2021 til 46 milliarder USD i 2026 (https://www.researchandmarkets.com/report/checkpoint-inhibitors). En stor ukjent del av denne summen kunne henvises til adjuvante behandlinger.
Som konklusjon, siden adjuvantstudier på pasienter med malignt melanom vanligvis har blitt utført med farmasøytiske selskaper som sponsorer, er det viktige spørsmålet om en kortere adjuvant behandlingsperiode er like effektiv som dagens ettårsplan så langt ikke tatt opp. En kortere behandlingstid vil helt klart være fordelaktig for pasientene og føre til en betydelig reduksjon i legemiddelkostnader og helseressurser.
Målet er å gjennomføre en prospektiv randomisert internasjonal multisenter non-inferioritetsstudie med systemisk immunterapi som sammenligner behandling i 6 måneder (eksperimentell arm) versus behandling i 12 måneder (standardarm) hos pasienter som har gjennomgått radikal kirurgi for stadium IIb-c, III og IV CMM. Hovedforskningsspørsmålet er om 6 måneders immunterapi hos denne pasientgruppen med høy risiko for tilbakefall er like effektivt som dagens 12-måneders ordning. De primære klinisk relevante utfallsvariablene er fjernmetastatisk fri overlevelse (DMFS) og residivfri overlevelse (RFS). Delstudier, som undersøker risikoen med kosttilskudd (Melanoma Kost, MelKo) og biomarkører, er også planlagt.
Kartlegging av feltet Innføringen av adjuvant immunterapi var basert på to fase III-studier, en for nivolumab (Opdivo®) og den andre for pembrolizumab (Keytruda®). For to år siden ble det presentert resultater fra en annen randomisert fase III-studie som vurderte immunterapi hos pasienter operert for tykk CMM uten lymfeknutepåvirkning (stadium IIb-c). Behandling med PD-1-hemmer forlenget RFS betydelig sammenlignet med placebo. I tillegg ble resultater fra en randomisert fase II-studie på pasienter med makroskopisk stadium III og operabel stadium IV CMM publisert i fjor som viser at den hendelsesfrie overlevelsen var signifikant bedre for pasienter som fikk neoadjuvant PD-1-hemmer sammenlignet med standard adjuvant behandling. Den pågående fase III NADINA-studien tar sikte på å bekrefte den økte fordelen av neoadjuvant fremfor adjuvant immunterapi (NCT04949113).
Det pågår studier som vurderer nye medikamenter i adjuvant setting for CMM-pasienter med høy risiko. To fase III-studier undersøker den potensielle fordelen ved å legge til en LAG 3-hemmer til anti-PD-1-behandling: I RELATIVITY-098 gis relatlimab sammen med nivolumab (Opdualag®) (NCT05002569) mens fianlimab testes sammen med cemiplimab (Libtayo®) i den andre studien (NCT05608291). Videre, om pembrolizumab i kombinasjon med TIGIT-hemmeren, vibostolimab er mer effektivt enn pembrolizumab alene, tas opp i en annen stor studie (NCT05665595). Nok en potensiell registreringsstudie er KEYNOTE-942 hvor pasienter som har gjennomgått operasjon for ulike stadier av høyrisiko CMM, får pembrolizumab kombinert med injeksjoner med en neoantigen mRNA-basert vaksine som har vist lovende resultater i en fase 2 studie (NCT03897881).
Studiedesign Forskningsspørsmål PICO: Høyrisiko CMM/Behandling ved standarddoser med sjekkpunkthemmer i 6 måneder/Standardbehandling med sjekkpunkthemmer i 12 måneder/DMFS og RFS.
Variabler og mål DMFS og RFS ved 2 år målt i måneder fra behandlingsstart.
Pasienten må randomiseres og starte systemisk behandling innen 12 uker etter avsluttende operasjon, dvs eksisjon + sentinel node biopsi, lymfeknutedisseksjon eller metastasektomi.
Studieprosedyrer Randomiseringsprosedyre Randomisering utføres etter stratifisering i henhold til tumorstadium. Studiebehandling Adjuvant behandling med gjeldende immunterapistandardmedisiner (for tiden nivolumab eller pembrolizumab) vil bli gitt i begge studiegruppene. Standardmedisinene kan endres i løpet av studien, basert på kommende resultater fra pågående adjuvansstudier (se ovenfor). Pasienter som har gjennomgått neoadjuvant immunterapi er også kvalifisert for studien forutsatt at en fullstendig patologisk respons ikke er oppnådd, noe som vanligvis er tilfelle i 20 % av tilfellene (4). Siden den neoadjuvante behandlingsvarigheten er to måneder, vil disse pasientene i standardarmen få 10 måneder postoperativ behandling og i den eksperimentelle armen kun fire måneder. Oppfølgingsbesøk, blodprøver og behandling av bivirkninger vil følge gjeldende praksis basert på nasjonale retningslinjer.
Studieoppfølgingsskjema i korte trekk Et baseline-besøk 1-11 uker etter den siste operasjonen er planlagt for studieinformasjon, inkludering og randomisering. Den nasjonale rutineplanen for oppfølgingsbesøk vil bli brukt for alle pasienter i studien i henhold til standard praksis som normalt inkluderer legebesøk med fysiske undersøkelser etter hver skanning. Disse besøkene er viktige av etiske grunner; resultatene av skanningene skal alltid leveres til pasienten personlig.
Bildeskjemaet følger nasjonale retningslinjer men computertomografi (CT) thorax, abdomen og hjernen, eller i.v. kontrastforsterket hele kroppen FluoroDeoxyGlucose-Position Emission Tomography (FDG-PET-CT) (inkludert hjerne) ved baseline, og ved 6 og 36 måneder er obligatorisk (se flytskjema nedenfor). Skanningen ved 36 måneder er ikke inkludert i svensk praksis, men minimumsordningen er klart mindre omfattende enn i dag i de fleste andre land og i tidligere adjuvante studier (1, 2).
Ekstra diagnostisk evaluering (avbildning og laboratorietester) vil bli tillatt for alle forsøkspersoner som viser tegn og/eller symptomer. Pasienter i begge gruppene instrueres om å kontakte sitt studiesenter dersom de opplever symptomer som er mistenkelige for tilbakefall.
Estimert prøvestørrelse og kraft Studiedesignet er en non-inferioritetsstudie som undersøker om kortvarig adjuvant immunterapi er ikke-underordnet langtids adjuvant immunterapi (standardbehandling) med en non-inferioritetsmargin på 4,0 % som er klinisk hensiktsmessig i denne studiepopulasjonen.
Forutsetninger for beregning av utvalgsstørrelse:
- DMFS etter 2 år var 88,1 % for stadium IIb-c pasienter (Keynote 716 studie) (1)
- DMFS etter 2 år var 70 % for stadium III-IV pasienter (Checkmate 238 studie) (2)
DMFS for utvalgsstørrelsen vil være basert på disse to målingene med et konservativt estimat på 75,0 % ved 2 år.
- Effekt = 80 % ● Alfanivå = 5 % ● Ikke-underordnet margin = 4 %
- Opptjeningstid = 48 måneder ● Oppfølgingstid = 60 måneder En utvalgsstørrelse på 1792 pasienter (896 i hver studiearm) vil ha 80 % kraft med ensidig 95 % sikkerhet til å erklære non-inferiority med en margin på 4,0 % basert på en 1:1 randomisering med en tilsvarende HR på 1,19. Hvis nye data viser en høyere 3-års DMFS-andel enn 75 %, kan prøvestørrelsen enten re-estimeres eller ikke-underordnet grense justeres, eller hvis antall pasienter som mistes til oppfølging er bekymringsfullt.
Statistiske metoder Anders Berglund, PhD er ansvarlig statistiker og effektanalysene vil omfatte alle randomiserte pasienter. Kaplan-Meier-teknikker vil bli brukt for å plotte begge utfallene. Sammenligning av utfall mellom studiearmene vil være basert på en Cox-regresjonsmodell. Hazard ratio (HR) assosiert med studiearmene vil bli utledet sammen med tilhørende 95 % konfidensintervall (CI). p-verdien for å teste nullhypotesen om at HR mellom intervensjonene vil være større enn eller lik 1,19 vil bli utledet fra denne modellen ved å sammenligne log-sannsynligheten for den tilpassede modellen med log-sannsynligheten for en modell hvor HR mellom gruppene settes til 1,19 ved bruk av en likelihood ratio test.
Ko-primære endepunkter
DMFS og RFS etter 2 år er co-primære endepunkter og for å bevare den generelle type I feilraten, vil sammenligninger bli utført i henhold til hierarkisk testing:
- Den alternative non-inferioritetshypotesen, H11: DMFS korttidsbehandling er ikke dårligere enn langtidsbehandling (standard of care) for det første co-primære endepunktet (DMFS). Hvis H11 aksepteres., dvs. at ikke-underlegenhet er erklært i (1), vil følgende hypotese bli testet.
- Den alternative non-inferioritetshypotesen, H12: DMFS korttidsbehandling er ikke dårligere enn langtidsbehandling (standard of care) for andre co-primary endpoint (RFS).
5 % signifikansnivå vil bli brukt, hvor sammenligninger i den sekvensielle testprosedyren er betinget av avvisning av nullhypotesen til forrige sammenligning.
Interimanalyse Interimanalysen vil bli utført når to tredjedeler av det totale antallet planlagte forsøkspersoner er påmeldt, noe som er det optimale tidspunktet ved bruk av O'Brien-Fleming Boundary (5).
Organisasjon PI-ene i Sverige har vært involvert i TRIM-studien og PI-ene i de andre landene er også erfarne og aktive forskere ved universitetssentre.
Statistikeren har vært ansvarlig for TRIM-studien. Studiekoordinatoren har vært involvert i flere kliniske studier opp gjennom årene. Monitorene fra forskningsenheten ved Uppsala universitetssykehus er svært erfarne.
Alle hoved-PIer vil være GCP-trent. Det er støtte for avtaler ved forskningsenheten ved Uppsala universitetssykehus og den enheten har høy kompetanse på GDPR.
Informasjon om studieemner vil bli håndtert strengt konfidensielt og kun av autorisert personell. Når data behandles vil navn og personnummer bli erstattet med en kode.
Pasienter vil bli rekruttert fra sentre over hele Sverige og universitetsklinikker i andre europeiske land. Basert på data fra SweMR er forventet forekomst av stadium IIIb-d i henhold til AJCC8 klassifisering ved diagnosetidspunktet 250 pasienter/år. Med en rekrutteringsrate på 60 % anslås 150 pasienter å være innrullert/år kun i Sverige.
I tillegg er CMM-pasienter diagnostisert med stadium III ved tilbakefall og pasienter som gjennomgår radikal kirurgi for stadium IV CMM også kvalifisert. Vi anslår at 50 pasienter fra disse undergruppene vil inkluderes/år, noe som gir en total rekruttering på 200 pasienter/år.
Timeplan
- 2023: Planlegging, innsamling, skriving av sluttprotokoll.
- Våren 2024: Sette opp eCRF og randomiseringsprosedyre, få etiske og strålevernskomiteer og godkjenninger fra det svenske legemiddelverket.
- 2023-2024: Rekruttering av sentre.
- 2024-2028: Inkludering av pasienter, rundt 200/år (Sverige), 450/år totalt.
- Foreløpig analyse i 2027
- 2033: Siste pasient fulgt opp i 5 år. Risikoreduksjon Siden studien er en ikke-underordnet studie vil den kreve et stort antall deltakere. Den svenske melanomstudiegruppen, den nordiske melanomgruppen og den europeiske melanomgruppen går inn for studien. Vi vil dra nytte av organisasjonen for den pågående TRIM-studien som har rekruttert over 1100 pasienter til tross for at kun svenske sentre deltar. Flere universitetssentre vil trolig bli med når studiet er i gang.
Utstyr Behov for forskningsinfrastruktur Det er ikke nødvendig med utstyr for dette prosjektet. Ikke aktuelt for denne studien.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 3
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Gustav J Ullenhag, professor
- Telefonnummer: +46-18-6110000
- E-post: Gustav.Ullenhag@IGP.uu.se
Studer Kontakt Backup
- Navn: Leila Boukharta, MSc
- Telefonnummer: +46-18-6110000
- E-post: Leila.Boukharta@Akademiska.se
Studiesteder
-
-
-
Helsinki, Finland
- Rekruttering
- Helsinki University Hospital
-
Hovedetterforsker:
- Micaela Hernberg
-
Kuopio, Finland
- Rekruttering
- Kuopio University Hospital
-
Hovedetterforsker:
- Okko-Sakari Kääriäinen
-
Tampere, Finland
- Rekruttering
- Tampere University Hospital
-
Hovedetterforsker:
- Tanja Skyttä
-
Turku, Finland
- Rekruttering
- Turku University Hospital
-
Hovedetterforsker:
- Veera Sivonen
-
-
-
-
-
Bergen, Norge
- Rekruttering
- Haukeland University Hospital
-
Hovedetterforsker:
- Cornelia Schuster
-
Kristiansand, Norge
- Rekruttering
- Sorlandet hospital
-
Hovedetterforsker:
- Unn-Miriam Kasti
-
Oslo, Norge
- Rekruttering
- Oslo University Hospital
-
Hovedetterforsker:
- Henrik Jespersen
-
Oslo, Norge
- Rekruttering
- Akershus University Hospital
-
Hovedetterforsker:
- Martin Ruppert
-
Stavanger, Norge
- Rekruttering
- Stavanger University Hospital
-
Hovedetterforsker:
- Israr Hussain
-
Tromsø, Norge
- Rekruttering
- North Norway University Hospital
-
Hovedetterforsker:
- Anita Amundsen
-
Trondheim, Norge
- Rekruttering
- Trondheim University Hospital
-
Hovedetterforsker:
- Jarle Karlsen
-
Ålesund, Norge
- Rekruttering
- Ålesund Hospital
-
Hovedetterforsker:
- Torbjørg Standal Skåravik
-
-
-
-
-
Eskilstuna, Sverige
- Rekruttering
- Eskilstuna Hospital
-
Hovedetterforsker:
- Andreas Nearchaou
-
Falun, Sverige
- Rekruttering
- Falu Hospital
-
Hovedetterforsker:
- Gustav Ullenhag
-
Gothenburg, Sverige
- Rekruttering
- Sahlgrenska University Hospital
-
Hovedetterforsker:
- Lars Ny
-
Gävle, Sverige
- Rekruttering
- Gävle Hospital
-
Hovedetterforsker:
- Olga val Munos
-
Jönköping, Sverige
- Rekruttering
- Ryhov Hospital
-
Hovedetterforsker:
- Mikael Wallander
-
Kalmar, Sverige
- Rekruttering
- Kalmar Hospital
-
Hovedetterforsker:
- Magnus Lagerlund
-
Karlstad, Sverige
- Rekruttering
- Karlstad Hospital
-
Hovedetterforsker:
- Emelie Bengtsson
-
Linköping, Sverige
- Rekruttering
- Linköping University Hospital
-
Hovedetterforsker:
- Sander Ellegård
-
Lund, Sverige
- Rekruttering
- Skane University Hospital
-
Hovedetterforsker:
- Ana Carneiro
-
Stockholm, Sverige
- Rekruttering
- Karolinska University Hospital
-
Hovedetterforsker:
- Hildur Helgadottir
-
Sundsvall, Sverige
- Rekruttering
- Sundsvall Hospital
-
Hovedetterforsker:
- Flygare Flygare
-
Vaxjo, Sverige
- Rekruttering
- Växjö Hospital
-
Hovedetterforsker:
- Signe Carlson
-
Västerås, Sverige
- Rekruttering
- Västmanland Hospital
-
Hovedetterforsker:
- Tania Nicolaescu
-
Örebro, Sverige
- Rekruttering
- Örebro University Hospital
-
Hovedetterforsker:
- Georgios Fountoukidis
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Utlevering av skriftlig informert samtykke for deltakelse.
- ≥ 18 år.
- Ytelsesstatus ECOG/WHO 0-1.
- Tilstrekkelig organfunksjoner i henhold til standarder for immunterapi.
- Radikal kirurgi for CMM (inkludert akral) stadium IIb-c, III (inkludert i transitt) og IV. Stage III CMM-pasienter med ukjente primær- og stadium IIb-c CMM-pasienter som ikke har gjennomgått sentinel node-prosedyre er kvalifisert.
- En fullstendig fysisk undersøkelse innen 28 dager før randomisering
- Tidligere adjuvant behandling med BRAF + MEK-hemmere er tillatt.
- Neoadjuvant behandling med immunterapi i to måneder (for tiden pembrolizumab hver tredje uke tre ganger eller nivolumab hver fjerde uke to ganger) er tillatt forutsatt at en fullstendig eller nesten fullstendig patologisk respons ikke ble oppnådd og pasienter med tydelig progressiv sykdom i henhold til patologirapporten kvalifisert.
- Alle deltakere som ikke har fått neoadjuvant behandling må ha sykdomsfri status dokumentert ved radiologisk vurdering innen 28 dager før randomisering mens 6 uker er tilstrekkelig for neoadjuvant behandlede pasienter.
- Deltakerne må være fri for immunsuppressive doser av systemiske steroider (>10 mg/dag prednison eller tilsvarende) i minimum 14 dager før studiemedikamentadministrasjon.
- Tilstrekkelig nyrefunksjon for radiologiske vurderinger med i.v. kontrast.
- Perioperativ strålebehandling er tillatt.
- Pasienter som opplever et lokoregionalt lymfeknutetilbakefall, dvs. stadium III sykdom eller operabelt stadium IV på et tidspunkt senere enn primærdiagnose er velkommen til å delta.
Ekskluderingskriterier:
- Pasienten vurderes etter utreders mening uskikket til å motta systemisk adjuvant behandling.
- Alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk lidelse som etter utrederens mening er kontraindisert.
- En aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Deltakere med type I diabetes mellitus, hypotyreose som kun krever hormonerstatning og hudsykdommer (som vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke krever systemisk behandling er kvalifisert.
- Forventet levealder mindre enn 2 år på grunn av samtidig sykdom (f.eks. hjertesykdom og levercirrhose).
- Manglende evne til å gi informert samtykke eller nekte å gjøre det.
- Manglende evne til å overholde studieprotokollen.
- Deltakelse i andre kliniske studier som forstyrrer gjeldende studieprotokoll.
- Eksisterende eller tidligere maligniteter i løpet av de siste 5 årene (bortsett fra in situ brystkreft og in situ livmorhalskreft, melanom in situ, malignt melanom, ikke-melanom hudkreft og lavrisiko prostatakreft).
- Graviditet eller planlagt graviditet.
- Okulært og slimhinne melanom.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: 12 måneder med immunterapi
Standard immunterapi (adjuvans +/- neoadjuvans), for tiden monoterapi med PD-1-hemmer administrert intravenøst i 12 måneder.
|
Se ovenfor
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: 6 måneder med immunterapi
Standard immunterapi (adjuvans +/- neoadjuvans), for tiden PD-1-hemmer administrert intravenøst i 6 måneder.
|
Se ovenfor
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
DMFS
Tidsramme: Ved 2 år
|
Fjernmetastasefri overlevelse
|
Ved 2 år
|
|
RFS
Tidsramme: Ved 2 år
|
Tilbakefallsfri overlevelse
|
Ved 2 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
DMFS
Tidsramme: Inntil 5 år
|
Fjernmetastasefri overlevelse
|
Inntil 5 år
|
|
RFS
Tidsramme: Inntil 5 år
|
Tilbakefallsfri overlevelse
|
Inntil 5 år
|
|
OS
Tidsramme: Inntil 5 år
|
Samlet overlevelse
|
Inntil 5 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Gustav J Ullenhag, professor, Uppsala University Hospital
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, Long GV, Atkinson V, Dalle S, Haydon A, Lichinitser M, Khattak A, Carlino MS, Sandhu S, Larkin J, Puig S, Ascierto PA, Rutkowski P, Schadendorf D, Koornstra R, Hernandez-Aya L, Maio M, van den Eertwegh AJM, Grob JJ, Gutzmer R, Jamal R, Lorigan P, Ibrahim N, Marreaud S, van Akkooi ACJ, Suciu S, Robert C. Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stage III Melanoma. N Engl J Med. 2018 May 10;378(19):1789-1801. doi: 10.1056/NEJMoa1802357. Epub 2018 Apr 15.
- Luke JJ, Rutkowski P, Queirolo P, Del Vecchio M, Mackiewicz J, Chiarion-Sileni V, de la Cruz Merino L, Khattak MA, Schadendorf D, Long GV, Ascierto PA, Mandala M, De Galitiis F, Haydon A, Dummer R, Grob JJ, Robert C, Carlino MS, Mohr P, Poklepovic A, Sondak VK, Scolyer RA, Kirkwood JM, Chen K, Diede SJ, Ahsan S, Ibrahim N, Eggermont AMM; KEYNOTE-716 Investigators. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in completely resected stage IIB or IIC melanoma (KEYNOTE-716): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2022 Apr 30;399(10336):1718-1729. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00562-1. Epub 2022 Apr 1.
- Patel SP, Othus M, Chen Y, Wright GP Jr, Yost KJ, Hyngstrom JR, Hu-Lieskovan S, Lao CD, Fecher LA, Truong TG, Eisenstein JL, Chandra S, Sosman JA, Kendra KL, Wu RC, Devoe CE, Deutsch GB, Hegde A, Khalil M, Mangla A, Reese AM, Ross MI, Poklepovic AS, Phan GQ, Onitilo AA, Yasar DG, Powers BC, Doolittle GC, In GK, Kokot N, Gibney GT, Atkins MB, Shaheen M, Warneke JA, Ikeguchi A, Najera JE, Chmielowski B, Crompton JG, Floyd JD, Hsueh E, Margolin KA, Chow WA, Grossmann KF, Dietrich E, Prieto VG, Lowe MC, Buchbinder EI, Kirkwood JM, Korde L, Moon J, Sharon E, Sondak VK, Ribas A. Neoadjuvant-Adjuvant or Adjuvant-Only Pembrolizumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2023 Mar 2;388(9):813-823. doi: 10.1056/NEJMoa2211437.
- Togo K, Iwasaki M. Optimal timing for interim analyses in clinical trials. J Biopharm Stat. 2013;23(5):1067-80. doi: 10.1080/10543406.2013.813522.
- Ascierto PA, Del Vecchio M, Mandala M, Gogas H, Arance AM, Dalle S, Cowey CL, Schenker M, Grob JJ, Chiarion-Sileni V, Marquez-Rodas I, Butler MO, Maio M, Middleton MR, de la Cruz-Merino L, Arenberger P, Atkinson V, Hill A, Fecher LA, Millward M, Khushalani NI, Queirolo P, Lobo M, de Pril V, Loffredo J, Larkin J, Weber J. Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage IIIB-C and stage IV melanoma (CheckMate 238): 4-year results from a multicentre, double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020 Nov;21(11):1465-1477. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30494-0. Epub 2020 Sep 19.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Hudsykdommer
- Neoplasmer etter histologisk type
- Neoplasmer
- Neoplasmer etter nettsted
- Nevroektodermale svulster
- Neoplasmer, kjønnsceller og embryonale
- Neoplasmer, nervevev
- Nevroendokrine svulster
- Nevi og melanomer
- Neoplasmer i huden
- Melanom
- Aminosyrer, peptider og proteiner
- Proteiner
- Antistoffer, monoklonalt, humanisert
- Antistoffer, monoklonalt
- Antistoffer
- Immunoglobuliner
- Immunoproteiner
- Blodproteiner
- Serumglobuliner
- Globuliner
- Nivolumab
- pembrolizumab
Andre studie-ID-numre
- 2023-509994-22-00
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .