评估 IAH0968 与 CAPEOX 联合治疗 HER2 阳性胃癌的效果

纳入标准：

• 1）年龄18~75岁（含临界年龄），性别不限。 2）仅II期队列1和III：经组织病理学诊断为局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管连接部腺癌）、不适合根治性手术切除或局部治疗且未接受全身抗肿瘤治疗的患者（包括全身化疗、分子靶向药物治疗、生物治疗和其他在研治疗药物）的GC（除了>6个月的辅助化疗），并且已证明疾病进展；以及通过免疫组织化学 (IHC) 染色和/或荧光原位杂交 (FISH) 诊断的患者。 并证明疾病进展除外）；通过免疫组织化学 (IHC) 染色和/或荧光原位杂交 (FISH) 证明 HER2 阳性（IHC 3+、或 IHC 2+ 和 FISH +）。

  3) 仅II期队列2：经组织学或细胞学证实标准治疗失败、或无标准治疗方案、或标准治疗现阶段不适用的晚期恶性实体瘤；免疫组织化学 (IHC) 染色和/或荧光原位杂交 (FISH) 证明 HER2 表达不足（IHC 2+ 和 FISH-，或 IHC 1+）。

  4）仅II期队列3：经组织病理学诊断为局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管连接部腺癌）或结直肠癌，不适合根治性手术切除或局部治疗，既往未接受过全身治疗（包括全身化疗、分子化疗）的患者。靶向药物治疗、生物治疗和其他研究性治疗药物）抗肿瘤治疗（接受辅助化疗>6个月且有疾病进展证据）、具有野生型KRAS、NRAS和BRAF基因的患者（仅限mCRC）；通过免疫组织化学 (IHC) 染色和/或荧光原位杂交 (FISH) 证明 HER2 低表达（IHC 2+ 和 FISH-，或 IHC 1+）。

  5）根据RECIST 1.1标准，至少有1个可测量病灶（位于既往放疗区域或其他局部区域治疗部位的肿瘤病灶通常不被视为可测量病灶，除非病灶在放疗三个月后出现明确进展或持续存在）。

  6) 东部肿瘤合作组 (ECOG) 身体状况评分为 0 至 1。 7) 预期生存时间≥ 3 个月。 8）充足的器官功能：

  • 血液系统（14天内未输血或造血刺激因子治疗）：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L，血小板计数（PLT）≥90×109/L，血红蛋白（HGB）≥90g/L；肝功能：总胆红素（TBIL）≤正常上限（ULN）1.5倍，吉尔伯特综合征除外；天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）≤3.0倍ULN，肝转移或肝细胞癌患者需要AST和ALT≤5.0倍ULN且总胆红素≤3.0倍ULN；肾功能：血清肌酐（Cr）≤1.5倍ULN；如果肌酐> 1.5倍ULN，肌酐清除率（Ccr）≥50 mL/min（根据Cockcroft-Gault公式计算）；

    ④凝血功能：凝血酶原国际标准化比值（INR）≤1.5倍ULN，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5倍ULN，或肝转移或肝细胞癌患者INR和APTT≤2.5倍ULN。

    9) 符合条件的育龄患者（男性和女性）必须同意在试验期间以及最后一次给药后至少6个月内与其伴侣使用可靠的避孕方法（激素或屏障方法或禁欲）；有生育能力的女性患者在首次服用研究药物前 7 天内必须进行血清妊娠试验阴性。

    10) 受试者必须在试验前对本研究给予知情同意，并自愿签署书面知情同意书。

排除标准：

• 1）仅限II期队列2：首次使用研究药物前4周内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗，但以下情况除外：

  • 首次使用研究药物前 6 周内使用亚硝基脲或丝裂霉素 C；

    ②首次使用研究药物前2周或药物5个半衰期内（以较长者为准）口服氟尿嘧啶类似物和小分子靶向药物；

    ③具有抗肿瘤适应症的中成药首次使用研究药物前2周内。

    2) 首次使用研究药物前4周内接受过其他未列出的临床研究药物或治疗。

    3）既往抗肿瘤治疗的不良反应未恢复至NCI CTCAE 5.0等级评定≤1级或入组标准相关规定（经研究者判断不构成安全风险的毒性除外，如脱发、2级周围神经毒性） ，以及通过激素替代疗法稳定的甲状腺功能减退症）。

    4) 已知对任何基于抗体的药物过敏（NCI CTCAE 5.0 等级评级≥3）或对研究药物和 CAPEOX 方案的活性成分或非活性辅料过敏。

    5) 诊断出有缺陷的错配修复 (dMMR) 或高微卫星不稳定性 (MSI-H) 实体瘤（未知 MSI/MMR 状态除外）。

    6) 首次使用研究药物前4周内发生重大外科手术（不包括穿刺活检）、重大创伤，或试验期间需要择期手术。

    7) 在首次给药研究药物前14天内接受过全身性糖皮质激素（强的松> 10 mg/天或同等剂量），但以下情况除外：局部、眼部、关节内、鼻内和吸入糖皮质激素治疗；和短期预防性糖皮质激素（例如，用于预防造影剂过敏）。

    8) 首次使用研究药物前28天内或5个半衰期（以较长者为准）内接受过其他免疫抑制治疗。

    9) 首次使用研究药物前14天内使用过免疫调节药物。

    10) 在第一剂研究药物之前 4 周内使用过任何活疫苗。

    11) 既往接受过异体造血干细胞移植或器官移植。

    12)有临床症状的实质脑转移或脑膜转移。

    13) 有活动性感染，目前需要静脉抗感染治疗。

    14) 有免疫缺陷病史，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检测呈阳性。

    15) 患有活动性乙型肝炎（HBsAg 阳性且 HBV-DNA 阳性或大于正常值上限）和活动性丙型肝炎（丙型肝炎病毒抗体阳性且 HCV RNA 阳性或大于正常值上限）。

    16）患有严重且无法控制的肺部疾病（严重感染性肺炎、间质性肺疾病等）。

    17) 有严重心血管疾病史，包括但不限于：

  • 患有严重心律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、II-III度房室传导阻滞；

    • 通过 Fridericia 方法校正的平均 QT 间期 (QTcF) > 470 ms；

      ③首次给药前6个月内发生过急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉缩窄、脑卒中或其他3级以上心血管事件；

      ④ 存在纽约心脏协会（NYHA）心功能分级≥II级心力衰竭或左心室射血分数（LVEF）<50%，或研究者判断为高危的其他结构性心脏病；

      ⑤临床上未控制的高血压。 18) 活动性或既往有可能复发的自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、血管炎等），临床稳定的自身免疫性甲状腺疾病、I型糖尿病、白癜风、已治愈的儿童特应性皮炎除外；不需要全身治疗的牛皮癣（过去 2 年内）。

      19) 在研究给药开始前 5 年内存在其他恶性肿瘤，但以下情况除外： 通过治疗有望治愈的恶性肿瘤（包括但不限于经过充分治疗的甲状腺癌、原位宫颈癌、基底细胞癌或鳞状细胞癌）皮肤癌或通过根治性手术治疗的乳房原位导管癌）。

      20) 临床上无法控制的第三间质液的存在，根据研究者的判断，使得入组不合适。

      21) 已知的酒精或药物依赖。 22) 有精神障碍或依从性差。 23) 怀孕或哺乳期女性。 24) 研究者认为受试者有其他严重全身性疾病史或不适合参加本临床研究。