Valutare IAH0968 in combinazione con CAPEOX nel cancro gastrico HER2-positivo

Criterio di inclusione:

• 1) Età 18~75 anni (compresa la massa critica), il genere non è limitato. 2) Solo coorte 1 e III di Fase II: pazienti con cancro gastrico localmente avanzato o metastatico (incluso adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea) diagnosticato mediante istopatologia, non idonei alla resezione chirurgica radicale o al trattamento localizzato e che non hanno ricevuto terapia antitumorale sistemica ( compresa la chemioterapia sistemica, la terapia farmacologica a bersaglio molecolare, la terapia biologica e altri agenti terapeutici sperimentali) per GC (ad eccezione della chemioterapia adiuvante per> 6 mesi) e che hanno dimostrato progressione della malattia; e pazienti a cui è stata diagnosticata mediante colorazione immunoistochimica (IHC) e/o ibridazione in situ fluorescente (FISH). e dimostrata progressione della malattia esclusa); Positività HER2 (IHC 3+ o IHC 2+ e FISH +) dimostrata mediante colorazione immunoistochimica (IHC) e/o ibridazione in situ fluorescente (FISH).

  3) Solo Coorte 2 di Fase II: tumori solidi maligni avanzati confermati istologicamente o citologicamente che hanno fallito il trattamento standard o per i quali non sono disponibili opzioni di trattamento standard o per i quali il trattamento standard non è applicabile in questa fase; e sono sottoespressi di HER2 (IHC 2+ e FISH-, o IHC 1+) come evidenziato dalla colorazione immunoistochimica (IHC) e/o dall'ibridazione in situ fluorescente (FISH).

  4) Solo Coorte 3 di Fase II: con cancro gastrico localmente avanzato o metastatico (incluso adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea) o cancro del colon-retto diagnosticato mediante istopatologia, non idoneo alla resezione chirurgica radicale o al trattamento localizzato, senza precedente terapia sistemica (inclusa chemioterapia sistemica, terapia farmacologica mirata, terapia biologica e altri agenti terapeutici sperimentali) terapia antitumorale (che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante per >6 mesi con evidenza di progressione della malattia), pazienti con geni KRAS, NRAS e BRAF wild-type (solo mCRC); e bassa espressione di HER2 (IHC 2+ e FISH-, o IHC 1+) dimostrata mediante colorazione immunoistochimica (IHC) e/o ibridazione in situ fluorescente (FISH).

  5) Almeno 1 lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 (lesioni tumorali localizzate nell'area di precedente radioterapia o in altri siti di trattamento regionali localizzati non sono generalmente considerate lesioni misurabili a meno che la lesione non mostri una progressione definita o persista dopo tre mesi di radioterapia).

  6) Punteggio dello stato fisico dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1. 7) Avere una sopravvivenza prevista ≥ 3 mesi. 8) Funzione organica adeguata:

  • Sistema ematologico (nessuna trasfusione o terapia con fattori stimolanti ematopoietici entro 14 giorni): conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, conta piastrinica (PLT) ≥ 90 × 109/L, emoglobina (HGB) ≥ 90 g/L; Funzionalità epatica: bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), eccetto la sindrome di Gilbert; aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 volte l'ULN, pazienti con metastasi epatiche o carcinoma epatocellulare necessitano di AST e ALT ≤ 5,0 volte l'ULN e bilirubina totale ≤ 3,0 volte l'ULN; Funzionalità renale: creatinina sierica (Cr) ≤ 1,5 volte ULN; se creatinina >1,5 volte ULN, clearance della creatinina (Ccr) ≥50 ml/min (calcolata secondo la formula di Cockcroft-Gault);

    ④ Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 volte ULN per il protrombinogeno, tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 volte ULN o INR e APTT ≤ 2,5 volte ULN per i pazienti con metastasi epatiche o carcinoma epatocellulare.

    9) I pazienti idonei (maschi e femmine) in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile (metodo ormonale o di barriera o astinenza) con il proprio partner per la durata dello studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose; le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

    10) I soggetti devono fornire il consenso informato per questo studio prima dello studio e firmare volontariamente un modulo di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• 1) Solo Coorte 2 di Fase II: ha ricevuto terapia antitumorale come chemioterapia, radioterapia, terapia biologica, terapia endocrina, immunoterapia, ecc. entro 4 settimane prima del primo utilizzo del farmaco in studio, ad eccezione di quanto segue:

  • Nitrosourea o mitomicina C entro 6 settimane prima del primo utilizzo del farmaco in studio;

    ② Analoghi orali del fluorouracile e farmaci mirati a piccole molecole per 2 settimane prima del primo utilizzo del farmaco in studio o entro 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il periodo più lungo);

    ③ Entro 2 settimane prima del primo utilizzo del farmaco in studio per medicinali brevettati cinesi con indicazioni antitumorali.

    2) Ha ricevuto altri farmaci o terapie sperimentali clinici non elencati nelle 4 settimane precedenti il ​​primo utilizzo del farmaco in studio.

    3) Gli effetti avversi della precedente terapia antineoplastica non sono rientrati nella valutazione del grado NCI CTCAE 5.0 pari a ≤ grado 1 o nelle disposizioni pertinenti dei criteri di arruolamento (ad eccezione delle tossicità ritenute dallo sperimentatore non comportare rischi per la sicurezza, come alopecia, neurotossicità periferica di grado 2 e ipotiroidismo stabilizzato dalla terapia ormonale sostitutiva).

    4) Ipersensibilità nota a qualsiasi farmaco a base di anticorpi (grado NCI CTCAE 5.0 ≥ 3) o ipersensibilità al farmaco in studio e al principio attivo o agli eccipienti inattivi del regime CAPEOX.

    5) Tumore solido diagnosticato con riparazione difettosa del disadattamento (dMMR) o elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H) (eccetto stato MSI/MMR sconosciuto).

    6) Intervento chirurgico maggiore (esclusa la biopsia con puntura), trauma maggiore nelle 4 settimane precedenti il ​​primo utilizzo del farmaco in studio o necessità di intervento chirurgico elettivo durante lo studio.

    7) Ricevuto glucocorticosteroidi sistemici (prednisone > 10 mg/giorno o equivalente) entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, ad eccezione dei seguenti: trattamento con glucocorticosteroidi topici, oculari, intra-articolari, intranasali e inalatori; e glucocorticosteroidi profilattici a breve termine (ad esempio, per la prevenzione dell'allergia ai mezzi di contrasto).

    8) Altra terapia immunosoppressiva entro 28 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima del primo utilizzo del farmaco in studio.

    9) Uso di farmaci immunomodulatori entro 14 giorni prima del primo utilizzo del farmaco in studio.

    10) Utilizzo di qualsiasi vaccino vivo nelle 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio.

    11) Precedente trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche o trapianto di organi.

    12) Metastasi cerebrali parenchimali o metastasi meningee con sintomi clinici.

    13) Avere un'infezione attiva che attualmente richiede una terapia antinfettiva per via endovenosa.

    14) Avere una storia di immunodeficienza, incluso un test anticorpale positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

    15) Avere epatite B attiva (HBsAg positivo e HBV-DNA positivo o superiore al limite superiore della norma) ed epatite C attiva (anticorpo del virus dell'epatite C positivo e HCV RNA positivo o superiore al limite superiore della norma).

    16) Presenta una malattia polmonare grave e incontrollabile (polmonite infettiva grave, malattia polmonare interstiziale, ecc.).

    17) Avere una storia di gravi malattie cardiovascolari, incluse ma non limitate a:

  • Avere gravi anomalie del ritmo cardiaco o della conduzione, come aritmie ventricolari che richiedono un intervento clinico, blocco atrioventricolare di grado II-III;

    • Intervallo QT medio (QTcF) corretto con il metodo Fridericia > 470 ms;

      ③ Sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, coartazione aortica, ictus o altro evento cardiovascolare di grado 3 o superiore entro 6 mesi prima della prima dose;

      ④ Presenza di classe di funzione cardiaca della New York Heart Association (NYHA) ≥ insufficienza cardiaca di grado II o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% o altra cardiopatia strutturale giudicata dallo sperimentatore ad alto rischio;

      ⑤ Ipertensione clinicamente non controllata. 18) Malattia autoimmune attiva o precedente con potenziale di recidiva (ad es. lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, vasculite, ecc.), ad eccezione della malattia autoimmune della tiroide clinicamente stabile, diabete mellito di tipo I, vitiligine, dermatite atopica curata nei bambini e psoriasi che non richiede terapia sistemica (negli ultimi 2 anni).

      19) Presenza di altri tumori maligni nei 5 anni precedenti l'inizio del dosaggio dello studio, ad eccezione di: tumori maligni per i quali ci si può aspettare la guarigione con il trattamento (inclusi, ma non limitati a, cancro della tiroide adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ, cancro a cellule basali o squamose cancro della pelle o carcinoma duttale in situ della mammella trattato con chirurgia radicale).

      20) Presenza di liquido terzo interstiziale clinicamente incontrollabile che, a giudizio dello sperimentatore, rende l'arruolamento inappropriato.

      21) Dipendenza nota da alcol o droghe. 22) Avere un disturbo mentale o scarsa compliance. 23) Donne in gravidanza o in allattamento. 24) Secondo l'opinione dello sperimentatore, il soggetto ha una storia di altra grave malattia sistemica o non è altrimenti idoneo all'arruolamento in questo studio clinico.