Оценка IAH0968 в сочетании с CAPEOX при HER2-положительном раке желудка

Критерии включения:

• 1) Возраст 18~75 лет (включая критическую массу), пол не ограничен. 2) Только когорта 1 и III фазы II: пациенты с местно-распространенным или метастатическим раком желудка (включая аденокарциному желудочно-пищеводного перехода), диагностированным по гистопатологии, непригодным для радикальной хирургической резекции или локализованного лечения и не получавшие системную противоопухолевую терапию ( включая системную химиотерапию, молекулярно-таргетную лекарственную терапию, биологическую терапию и другие исследуемые терапевтические средства) для РЖ (за исключением адъювантной химиотерапии в течение >6 месяцев) и у которых выявлено прогрессирование заболевания; и пациентов, у которых диагноз был поставлен с помощью иммуногистохимического (ИГХ) окрашивания и/или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). и исключено продемонстрированное прогрессирование заболевания); Положительность HER2 (ИГХ 3+ или ИГХ 2+ и FISH +), продемонстрированная с помощью иммуногистохимического (ИГХ) окрашивания и/или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH).

  3) Только для когорты 2 фазы II: имеются гистологически или цитологически подтвержденные солидные злокачественные опухоли, которые неэффективны при стандартном лечении, или для которых стандартное лечение недоступно, или для которых стандартное лечение не применимо на данном этапе; и HER2 недостаточно экспрессируется (IHC 2+ и FISH- или IHC 1+), о чем свидетельствует иммуногистохимическое (IHC) окрашивание и/или флуоресцентная гибридизация in situ (FISH).

  4) Только когорта 3 фазы II: с местно-распространенным или метастатическим раком желудка (включая аденокарциному желудочно-пищеводного перехода) или колоректальным раком, диагностированным гистопатологией, непригодным для радикальной хирургической резекции или локализованного лечения, без предшествующей системной (включая системную химиотерапию, молекулярно-молекулярную терапию) таргетная лекарственная терапия, биологическая терапия и другие исследуемые терапевтические агенты), противоопухолевая терапия (полученные адъювантной химиотерапией в течение >6 месяцев с признаками прогрессирования заболевания), пациенты с генами KRAS, NRAS и BRAF дикого типа (только mCRC); и низкая экспрессия HER2 (IHC 2+ и FISH- или IHC 1+), продемонстрированная с помощью иммуногистохимического (IHC) окрашивания и/или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH).

  5) По крайней мере, 1 измеримое поражение в соответствии с критериями RECIST 1.1 (опухолевые поражения, расположенные в области предшествующей лучевой терапии или других локализованных региональных участках лечения, обычно не считаются измеримыми поражениями, если только поражение не демонстрирует явного прогрессирования или не сохраняется после трех месяцев лучевой терапии).

  6) Оценка физического статуса Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. 7) Ожидаемая выживаемость ≥ 3 месяцев. 8) Адекватная функция органов:

  • Гематологическая система (отсутствие переливания крови или терапии гемопоэтическими стимулирующими факторами в течение 14 дней): абсолютное число нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 × 109/л, количество тромбоцитов (PLT) ≥ 90 × 109/л, гемоглобин (HGB) ≥ 90 г/л; Функция печени: общий билирубин (TBIL) в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН), за исключением синдрома Жильбера; аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3,0 раз выше ВГН, пациентам с метастазами в печени или гепатоцеллюлярной карциномой необходимо повышать АСТ и АЛТ ≤ 5,0 раз выше ВГН, а общий билирубин ≤ 3,0 раз выше ВГН; Функция почек: креатинин сыворотки (Cr) в 1,5 раза выше ВГН; если креатинин >1,5 раза превышает верхнюю границу нормы, клиренс креатинина (Ccr) ≥50 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта);

    ④ Функция свертывания крови: международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 раза выше ВГН для протромбиногена, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 раза выше ВГН или МНО и АЧТВ ≤ 2,5 раза выше ВГН для пациентов с метастазами в печени или гепатоцеллюлярной карциномой.

    9) Подходящие пациенты (мужчины и женщины) детородного возраста должны согласиться использовать надежный метод контрацепции (гормональный или барьерный метод или воздержание) со своим партнером на время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы; Пациентки женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.

    10) Субъекты должны дать информированное согласие на участие в этом исследовании до начала исследования и добровольно подписать форму письменного информированного согласия.

Критерий исключения:

• 1) Только группа 2 фазы II: получали противоопухолевую терапию, такую ​​как химиотерапия, лучевая терапия, биологическая терапия, эндокринная терапия, иммунотерапия и т. д., в течение 4 недель до первого применения исследуемого препарата, за исключением следующего:

  • Нитромочевина или митомицин С в течение 6 недель до первого применения исследуемого препарата;

    ② Пероральные аналоги фторурацила и низкомолекулярные таргетные препараты в течение 2 недель до первого применения исследуемого препарата или в течение 5 периодов полураспада препарата (в зависимости от того, что дольше);

    ③ В течение 2 недель до первого применения исследуемого препарата в составе запатентованных китайских лекарств с противоопухолевыми показаниями.

    2) Получали другой не включенный в список клинический исследуемый препарат или терапию в течение 4 недель до первого применения исследуемого препарата.

    3) Побочные эффекты предшествующей противоопухолевой терапии не вернулись к рейтингу NCI CTCAE 5.0 ≤ степени 1 или соответствующим положениям критериев включения (за исключением токсичности, которая, по мнению исследователя, не представляет риска для безопасности, например, алопеция, периферическая нейротоксичность 2 степени). и гипотиреоз, стабилизированный заместительной гормональной терапией).

    4) Известная гиперчувствительность к любому препарату на основе антител (оценка NCI CTCAE 5,0 ≥ 3) или гиперчувствительность к исследуемому препарату и активному ингредиенту или неактивным вспомогательным веществам режима CAPEOX.

    5) Диагностирована солидная опухоль с дефектом репарации несоответствия (dMMR) или высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) (кроме неизвестного статуса MSI/MMR).

    6) Крупная хирургическая процедура (за исключением пункционной биопсии), серьезная травма в течение 4 недель до первого применения исследуемого препарата или необходимость плановой хирургической операции во время исследования.

    7) Получали системные глюкокортикостероиды (преднизолон > 10 мг/день или эквивалент) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата, за исключением следующего: лечение местными, глазными, внутрисуставными, интраназальными и ингаляционными глюкокортикостероидами; и кратковременные профилактические глюкокортикостероиды (например, для профилактики аллергии на контрастные вещества).

    8) Другая иммуносупрессивная терапия в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первого применения исследуемого препарата.

    9) Использование иммуномодулирующих препаратов в течение 14 дней до первого применения исследуемого препарата.

    10) Использование любой живой вакцины в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.

    11) Предыдущая аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или трансплантация органов.

    12) Паренхиматозные метастазы в головной мозг или менингеальные метастазы с клинической симптоматикой.

    13) Имеют активную инфекцию, которая в настоящее время требует внутривенной противоинфекционной терапии.

    14) Иметь в анамнезе иммунодефицит, включая положительный тест на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ).

    15) Имеют активный гепатит B (HBsAg-положительный и HBV-ДНК-положительный или выше верхнего предела нормы) и активный гепатит C (положительный результат на антитела к вирусу гепатита С и положительный результат на РНК ВГС или выше верхнего предела нормы).

    16) Имеют тяжелые и неконтролируемые заболевания легких (тяжелая инфекционная пневмония, интерстициальное заболевание легких и т.п.).

    17) Иметь в анамнезе тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, включая, помимо прочего:

  • Наличие тяжелых нарушений сердечного ритма или проводимости, таких как желудочковые аритмии, требующие клинического вмешательства, атриовентрикулярная блокада II-III степени;

    • Средний интервал QT (QTcF), скорректированный по методу Фридериции, > 470 мс;

      ③ Острый коронарный синдром, застойная сердечная недостаточность, коарктация аорты, инсульт или другое сердечно-сосудистое событие 3-й степени или выше в течение 6 месяцев до приема первой дозы;

      ④ Наличие класса сердечной функции Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ≥ II степени сердечной недостаточности или фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% или другого структурного заболевания сердца, которое, по мнению исследователя, относится к группе высокого риска;

      ⑤ Клинически неконтролируемая гипертензия. 18) Активное или предшествующее аутоиммунное заболевание с потенциалом рецидива (например, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, васкулит и т. д.), за исключением клинически стабильного аутоиммунного заболевания щитовидной железы, сахарного диабета I типа, витилиго, излеченного атопического дерматита у детей и псориаз, не требующий системной терапии (в течение последних 2 лет).

      19) Наличие других злокачественных новообразований в течение 5 лет до начала приема исследуемой дозы, за исключением: злокачественных новообразований, излечение которых можно ожидать при лечении (включая, помимо прочего, адекватно леченный рак щитовидной железы, рак шейки матки in situ, базально- или плоскоклеточный рак рак кожи или протоковая карцинома молочной железы in situ, подвергнутая радикальному хирургическому лечению).

      20) Наличие клинически неконтролируемой третьей интерстициальной жидкости, что, по мнению исследователя, делает регистрацию нецелесообразным.

      21) Известная алкогольная или наркотическая зависимость. 22) Имеют психическое расстройство или плохое соблюдение требований. 23) Беременные или кормящие женщины. 24) По мнению исследователя, у субъекта в анамнезе имеется другое серьезное системное заболевание или он по каким-либо иным причинам не подходит для включения в данное клиническое исследование.